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조갑진균증 가운데 발톱에 생긴 경우가 손톱에 조갑진균증이 생긴 것에 비해 훨씬 백선균의 분포가 넓었습니다. 그에 비해 효모균은 손톱에 조갑진균증이 있을 경우가 발톱에 비해 훨씬 넓었습니다. 이것이 손톱과 발톱에 생긴 조갑진균증의 중요한 특징입니다.
균을 배양을 할 때 특히 백선균을 예로 들면 균을 분리할 때 다른 부위에서는 백선균이 많이 분리됩니다. 이에 비해 손톱이나 발톱의 조갑백선의 경우 워낙에 잡균이 많아 백선균의 분리가 어렵습니다. 그래서 백선균을 분리할 때 양성반응이 나와도 원인균이 잡균이 아닐까하는 의심을 늘 하게 됩니다. 따라서 배양을 할 때 조심해야 하고 특히 가검물을 채취할 때 더욱 신경을 써야 합니다.
가장 좋은 방법은 조갑의 끝보다는 중간에 즉, 이행부위에서 시료를 채취하는 것이라고 생각을 합니다.
◆노병인 교수(좌장):전재복 교수가 서순봉 교수의 연구, 공동 임상 연구 등에 관해 말씀을 해주셨습니다. 특히 대개 외국의 사례를 발표하던 것에서 벗어나 국내에서 분리된 균주를 소개해준 것은 아주 뜻 깊은 일이라고 생각을 합니다.
그럼 이런 조갑진균증의 치료 방법에 관해서 원영호 교수께서 말씀을 해주시겠습니다.
◆원영호 교수:조갑진균증의 다양한 치료가 시행되고 있지만, 흔히 항간에서 불치병이라고 불리워 질 만큼 치료가 매우 어렵고, 자주 재발합니다. 다양한 치료방법들의 효과에 대해서는 보고마다 상이한데, 그 이유는 대상 환자의 선택의 차이와 임상적인 평가에 있어서 주관적인 견해가 많이 관여 한데 그 이유가 있다고 생각됩니다.
진균증의 치료는 세균을 위한 항생제 보다 그 발달이 매우 늦는데요, 그 이유는 진균은 세균에 비하여 보다 인체의 세포와 유사하므로 많은 부작용이 동반되기 때문입니다. 비교적 안전하고, 높은 순응도을 가진 최초의 약물은 1950년대 개발된 'Griseofulvin'이죠. Griseofuvin은 약한 수용성이며, 장에서 흡수율이 낮죠. 진균의 핵산합성과 세포분열을 억제하며, 복용 후 4~8시간 정도의 빠른 시간 내에 각질층에 도달되고, 치료를 중단하면 약효는 2~3일내에 사라집니다.
조갑진균증의 치료에는 1일 1g(micronized form)~0.5mg (ultramicronized form)을 경구투여 하는데, 손톱의 경우 4~6개월 (40~80% 치료율), 발톱의 경우 10~16개월(3~38% 치료율) 지속적인 투여가 바람직한 것으로 알려졌구요, 다른 경구용 항진균제에 비하여 치료율이 매우 낮으며, 피부사상균 이외의 균종에 의한 조갑진균증에는 효과가 없습니다. 또 Barbiturate나 Primidone 등과 동시 투여하면 흡수에 지장이 생기고, Coumarin 계 약물과 경구 피임약은 이들 약물의 효과가 감소되는 동시에 Griseofulvin의 효과도 감소되기도 하는 약물상호 작용이 있습니다.
이 약물 투여에 대한 부작용으로는 경미한 두통과 소화기장애 등이 흔하며, 알레르기 반응은 5~7%로 나타납니다. 그리고 간 장애, 임신, 광과민증과 포피린증이 있는 환자에게는 투여해서는 안됩니다.
◆원영호 교수:Azole계 약물은 Griseofulvin에 이어서 개발됐는데, 특히 Ketoconazole은 광범위 항진균작용제로 개발, 초기에는 비교적 효과적으로 조갑진균증의 치료에 사용됐죠. 그러나 심각한 간장애로 사용이 급격히 감소되었고, 이어서 광범위 항진균작용을 보이면서도 심각한 부작용이 없는 Itraconazole의 출연으로 현재는 거의 사용되지 않고 있는 실정입니다.
Triazole계 약물인 Itraconazole은 경구 조갑진균제 치료제로서 국내에서도 1980년대 후반부터 사용되고 있는 것으로 진균막을 구성하는 Sterol합성에서 14α demethylase를 억제합니다. 지방 및 각질친화도가 우수하여 혈중보다는 조직내에서 3~10배의 높은 농도로 분포되고, 약물을 중단해도 피부 내에 3~4주간 일정농도가 유지되며, 조갑 내에서는 6개월 정도 잔류하는 것으로 알려져 있습니다. 이 Itraconazole은 비수용성이며, 고지방 식사와 복용시 흡수가 증가되며. 공복시 그리고 제산제나 histamine receptorⅡ 차단제와 동시 복용하면 흡수가 감소됩니다. 조갑진균증의 치료에는 1일 200mg을 2개월(손톱) 내지 3개월(발톱) 복용이 바람직합니다. 주기요법(pulse therapy)의 경우 1달에 처음 7일간은 200mg 1일 2회 투여하고, 다음 3주간은 중단하는 것을 1주기로 하여, 손톱의 경우 2주기, 발톱의 경우 3주기의 치료가 권장되고 있습니다. 치료율은 보고마다 큰 차이를 보이는데, 대략적으로 60~70% 정도입니다. 이 제제는 rifampin, isoniazide, phenobarbitone, phenytoin 등의 약물과 동시 복용시 상호작용으로 약효가 감소 될 수 있으며, phenytoin, oral hypoglycemic agents, warfarin, digoxin, terfenadine, asetamizole 등의 효과를 감소 시킬 수 있습니다.
부작용은 전반적으로 7~12.5%에서 보이는데, 구토, 두통, 복통, 설사, 소양증, 피부발진, 정력감퇴 등이 있습니다. 간 효소치의 상승은 0.3~5%로 관찰되지만, 실제 간손상에 의해 증상을 보이는 경우는 희귀하며, 임신 중 투여는 금기시 되고 있습니다.
Fluconazole은 상기 약물과 같은 Triazole계 약물로서 hydroxyl group을 갖고 있어 수용성이며 Itraconazole 처럼 흡수시 위산도의 영향을 많이 받지 않으며, 1~2시간내에 혈중최고치에 도달합니다.
그러나 Itraconazole 이나 Ketoconazole과 달리 결합형보다는 대부분이 자유형으로 존재하므로 조직 내의 농도가 낮으며, 지속시간도 짧습니다. 대신 수용성으로 조갑내로의 침투가 비교적 용이하게 이루어지며, 서서히 유리되고, 치료 중단 후 10일 까지 피부에서 발견됩니다. 이약물도 Itraconzole과 유사한 방법으로 진균막의 생성을 억제하나, 진균의 cytochrome p-450에 보다 선택적이어서, 내분비계 부작용은 매우 드문 편입니다.
약물상호 작용도 덜 한 편이나, 치료 량에 따라 차이를 보이죠. 조갑진균증의 치료에는 50~100mg 1일 1회, 또는 일주일에 한번 150~450mg을 한 차례 복용하는 주기요법이 있으며, 대략 12개월정도의 지속적인 치료가 좋습니다. 부작용은 대략 16%정도 이고 증상으로 구토, 복통, 설사, 두통, 피부 발진, 간효소치 증가 등이 있죠. 주로 신장을 통하여 배설되므로 신기능 장애가 있는 환자에게 사용시 주의가 필요합니다.
또 Terbinafine(Lamisil)은 Allylamine계의 광범위 항진균제로서 현재 조갑 진균증의 치료에 널리 사용되는데 진균막 Sterol 합성에 관여하는 cytochrome P-450의 중계없이 squalene epioxidase를 억제하여 항진균효과를 나타내죠. 지방친화력이 강하여 혈장지방과 신속하게 결합되며, 투여 후 2시간 내에 혈중 최고치에 달하며 피부 등 조직과 각질층, 피지, 모낭 내에 고농도로 분포하게 됩니다.
또한 앞서 기술한 Triazole과 달리 위장관 흡수는 공복, 제산제, 식사 등에 의하여 크게 영향받지 않으며 투약 중단 후 2~3주간 피부에서 거의 모든 피부사상균에 대하여 최소억제농도 이상의 약물농도가 유지되는 것으로 알려져 있습니다. 이 약물은 간에서 주로 대사 되고, 신장을 통하여 배설되므로, 이들 질환이 있는 환자의 경우 주의가 필요합니다. <표 1·2>
조갑진균증의 치료는 하루에 250mg을 경구투여가 좋고 보통 6주 (손톱) 내지 12주 (발톱) 의 기간이 필요합니다. 부작용은 대개 10~12% 정도로 발생하는데 소화기 장애 (dyspepsia, stomachache, gastritis)가 가장 많고, 다음으로 피부 발진(2.7%)이며 주로 홍반, 두드러기, 피부발진, 다형홍반이 나타납니다. 하루250mg을 복용할 경우 내분비계 이상이나, 저지혈증, 혈액학적 이상은 없으나, 간의 cytochrome p-450 system에 의해 대사되므로 rifampin이나 phenobarbital, cimetidine 등에 의하여 효과가 저하될 수 있습니다.
다음으로 국소적인 치료에 대해 말씀을 드리겠습니다. 경구 치료제의 개발 이전까지는 주로 각질용해제, 국소항진균제의 도포, 조갑제거술 (nail avulsion)이 주로 시행됐죠. 국소적인 치료에는 국소 항진균제 사용과 외과적인 방법에 의한 조판 제거가 있습니다.
국소 항진균제는 초기에 주로 화학약품을 이용한 비특이적인 각질용해제와 항진균제가 사용됐습니다. 이어 전문 항진균제의 개발로 광범위 항진균 국소제가 개발됐죠. 이어서 약물의 침투를 증가시키기 위한 항진균제와 각질용해제의 복합제품, 고농도의 국소 항진균제, 그리고 최근 약물의 침투를 촉진시키는 lacquer 제품이 개발되어 치료효과가 증가되고 있다.
Amorolfine (a phenyl- morpholine derivatives)은 진균세포막의 Erogosterol 생성을 억제(14α reductase, 7,8 isomerase)하여, 광범위 항진균 작용을 보입니다.
5% nail lacquer는 흡수가 한층 잘되며, 장기간 항진균농도가 유지됩니다. 치료에는 대개 6~12개월의 기간이 소요되며, 조갑 기질의 침범에 효과적이며, 번쩍거리지 않기 때문에 미용적으로도 좋습니다.
Ciclopirox olamine (a hydroxypyridone)는 Azole 또는 다른 항진균제와 작용기전과는 다르게, 세포내 필수물질이나 이온 (amino acid, pottasium 등) 의 진균막을 통한 이동을 억제합니다. 또 광범위 항진균 및 항균작용을 보이기도 하고 Ciclopirox 8% lacquer가 조갑진균증의 치료에 주로 사용됩니다.
국소도포제에 의한 치료는 침투를 촉진하기 위하여 밀폐도포를 시행하며, 3~4주마다 방문토록하여 조갑의 죽은 부분을 강하게 제거하는 것이 바람직하며, 대부분의 경우에 적어도 6~12개월 이상 치료가 요망됩니다.
다음으로 국소외과적 치료를 말씀드리겠습니다. 전체 또는 부분 조갑박리의 장점은 항진균치료 기간의 단축, 치료 후 호전기간의 연장, 재발 방지 효과, 잡균에 의한 감염에 효과적 이라는 것을 들 수 있습니다.
먼저 Surgical nail avulsion이 있습니다. 이는 국소마취 후 비교적 용이하게 전체 조갑을 제거 할 수 있으며, 1~2개의 조갑만 심하게 침범된 경우에 주로 사용됩니다.
다음으로 Laser nail avulsion이죠. 탄산가스레이저를 defocused mode로5,000W/㎝² powder density로 침범된 조판을 제거하고 과각화 조상에 조사합니다. 레이저 상처가 치유되면 국소 항진균제를 도포하는 겁니다. 다른 방법으로는 레이저를 이용하여 조갑판에 구멍을 만들어서 치료제가 용이하게 침투 되도록하며, 국소 마취하지 않고 시행 할 수 있는 장점이 있죠.
또 Non surgical chemical destruction (or maceration) 은 40% Urea, 20% Anhydrous lanolin, 5% white wax 35% white wax.로 구성되는데 조갑주변을 테이프로 보호한 후에 충분히 도포하고 7~10일간 밀봉합니다. 물러진 조갑판은 끝이 무딘 것으로 긁어 내고, 국소항진균제 (miconazole, clotrimazoke, haloprogin, tolnaftate)를 도포합니다.
이의 장점으로는 경제적이며, 여러 개를 동시에 시행 할 수 있고, 통증이 없으며, 감염이나 출혈의 염려가 없고 당뇨병, 순환장애, 신경장애, 면역억제, 항응고제 치료 환자에게 유리합니다. 단점으로는 시간이 많이 걸리고, 대략 7일간 절대적으로 건조를 유지해야하는 불편이 있죠.
마지막으로 복합치료가 있습니다. 경제적인 측면과 환자의 순응도를 감안하면 국소적인 치료가 유리하지만, 단독치료의 경우 조갑내로의 약물 침투가 어렵고, 약물의 잔류가 문제가 되기 때문에 일반적으로 성공률이 낮습니다.
특히, 조갑의 심한 비후, 조갑성장의 지연(1개월에 1.5~2㎜이하의 성장), 비정상적 침범 (lateral invasion, longitudinal streak, trichophytoma), 면역억제환자, 잦은 재발의 경우 등에는 경구 항진균의 단독치료만으로 완치가 어려운 예가 많기 때문에 국소적인 치료의 병행을 고려하는 것이 바람직한 것으로 보여집니다.
◆노병인 교수(좌장):원영호 교수께서 손톱에 생긴 진균증에 관해서 주로 경구 치료에 대해서 말씀을 해주셨습니다. 그럼 조갑진균증을 치료하는데 병용 치료하는 것에 관해 영남의대 김기홍 교수께서 말씀해 주시기 바랍니다.
◆김기홍 교수:조금 전에 원영호 교수께서 말씀한 것처럼 현재는 주로 Griseofulvin이나 Itraconazole을 사용하고 있습니다. 또 Candida에 감염된 경우에는 Fluconazole을 간헐적으로 사용하기도 합니다.<표3>
일반적으로 Griseofulvin을 사용하는 경우를 생각해보면 치료기간이 상당히 깁니다.
또 어떤 보고에 의하면 이렇게 장기간 사용에도 불구하고 치료율이 3~38%정도 밖에 안돼는 경우도 있습니다. 따라서 치료율을 높이기 위해 여러 가지 병용요법(Combine Therapy)을 실시하게 됩니다. 조갑을 제거하는 경우에는 47~80%까지 치료율을 높일 수 있습니다. Griseofulvin을 이용해 약 2개월 가량 치료 한 후에 Amorolfine을 사용하면 90%까지도 치료율을 높일 수 있다는 보고도 있습니다.
1990년 대 이후에는 Itraconazole과 Terbinafine을 이용한 연구 결과가 많이 나왔죠. 병용요법을 연구하던 초기에는 유럽에서 연구들이 많이 진행이 됐고 1990년 이후에는 미국에서 연구들이 많이 이뤄졌습니다. <표4>
일반적으로 조갑진균증 치료 대상이라고 하면 손톱과 발톱을 함께 가리키고 있습니다만 엄밀하게 말하면 손톱의 경우에는 치료가 용이한 편이나 발톱의 경우에는 그렇지 않기 때문에 치료 대상을 구분할 필요가 있습니다.
특히 유럽에서 나온 연구결과들을 보면 낮은 경우에는 60~70%정도가 진균학적으로 치유가 됐다고 말하고 있습니다. 그러나 이는 검사 소견상으로 병원균이 없다는 것을 뜻합니다. 따라서 엡스타인이 말한 완전한 치유(complete cure)는 아니죠.
이 완전한 치유라는 개념은 단순하게 병원균이 없는 것이 아니고 병변이 없는 완전한 손발톱을 갖고 있는 것입니다. 이에 따르면 완치율은 약 40%내외가 될 것으로 생각합니다.
제가 저희 병원 외래에 오는 환자들을 대상으로 치료를 해보면 대략 Griseofulvin은 치료율이 10%정도 밖에는 안됩니다. 그리고 Itraconazole과 Terbinafine의 경우에는 약 30%정도의 치료율을 보이더군요. 이상으로 마치겠습니다.
<정리=김영욱 기자>