- 후원:유한사이나미드/다림양행
◆송찬호 교수:다시 말씀을 드리면 에스트로겐이 유방암 발생의 직접원인인자(Carcinogen initiator)가 아니라 기존에 이미 발생된 유방암의 성장을 촉진하는 작용(promotor)을 한다는데 최근에 의견이 모아지고 있습니다.
결론적으로 우리가 환자에게 투여하는 외인성 에스트로겐이 유방암을 발생시킨다는 어떠한 임상적인 증거도 없습니다. 그리고 호르몬 대체요법을 할 때 유방암 환자의 예후는 비사용자가 유방암에 걸린 경우보다 예후가 좋습니다.
따라서 일반인들은 물론 의료계 일부에서조차 우려하는 정도의 위험성은 없으며, 호르몬 대체 요법의 수용률을 높여 할 것입니다.
◆유한기 교수(좌장):이어서 박형무 교수께서 유방암 사망률에 대해서 말씀해 주시기 바랍니다.
◆박형무 교수:아직도 호르몬 대체요법을 받는 여성들이 유방암에 걸릴 확률에 대해서는 논쟁의 여지가 있습니다. 일부는 유방암 발병율이 증가한다고 말하기도 하고 또 다른 일부는 아니라고 말하고 있습니다. 전반적으로 봐서는 호르몬 대체요법을 받아도 유방암에 걸리지 않을 것으로 보이지만 장기간 사용했을 경우에는 유방암 발생에 대한 우려가 있을 수 있습니다.
그래서 일부 보고에 따르면 장기간 에스트로겐을 복용할 경우에는 심장 질환에 걸리는 확률이 높아질 것이라는 주장도 있습니다. 그러나 그 와중에 다행스럽고 고무적인 것은 유방암에 걸린 여성이 증가하더라도 호르몬 대체요법을 받는 여성의 경우 유방암으로 인한 사망률은 받지 않는 사람에 비해 상대적으로 낮다는 사실입니다.
지난 1987년에 처음으로 영국의 헌트라는 의사가 호르몬 대체요법을 받는 여성들의 사망률을 조사한 적이 있습니다. 이 사람의 보고서에 따르면 비록 유방암 incidence가 증가하더라도 이로 인한 사망률은 오히려 감소합니다. 그 사망률의 상대적인 비율은 0.5이하로 나와 있습니다.
스웨덴이나 미국의 몇 몇 대학에서 나온 연구논문들이 제가 방금 말씀드린 이점에 대해서 같은 의견을 내놓고 있습니다.
그렇다면 과연 왜 비록 호르몬대체요법을 해서 유방암에 걸린다고 해도 사망률은 오히려 감소하는 것일까요?
그것은 우선 호르몬 대체요법을 받는 여성들에 대해서는 의학적인 추적 관찰이 계속해서 이뤄지고 치료를 받는 여성 역시 이에 대한 관심이 많습니다. 그래서 호르몬대체요법을 받지 않는 다른 여성들에 비해서 유방 조영술을 비롯한 검사를 자주 받습니다. 당연히 유방암에 걸렸다고 해도 초기에 발견되고 완치율이 높은 것이죠.
또 다른 하나는 에스트로겐을 복용하는 여성들에게서 유방암이 발병했을 경우 검사를 해보면 유방암이 일정 부분에 한정돼있고 비교적 그 진행속도 역시 느린 것으로 조사됐습니다. 이 것은 치료가 아주 용이하다는 뜻이라는 것은 여기에 참석하신 모든 분들이 다 아시는 사실일 것입니다.
또 에스트로겐 자체가 유방암의 모양이나 악성 정도에 관여해 치료에 좋은 모양으로 만드는 것이 아닌가 하고 생각을 하고 있습니다. 물론 아직 완전하게 입증은 되어 있지 않습니다.
결론적으로 말씀을 드리겠습니다. 에스트로겐이 유방암 발생의 원인이라는 증거는 없습니다. 그리고 비록 호르몬 치료로 인해 유방암의 발생이 증가한다 하더라도 사망률이 감소한다는 것이 중요한 사실입니다.
◆유한기 교수(좌장):다음은 에스트로겐과 중추신경계에 대해서 알아보겠습니다. 에스트로겐은 여성들에게 인지도를 향상기키며 뇌 신경의 손상을 보호해주는 역할을 합니다. 박혜경 박사께서 '프레마린'과 '에비스타'를 이용해 폐경 여성에게 투여한 후 나타나는 대뇌 당대사 반응에 대해서 말씀해 주십시오.
◆박혜경 과장:정상 폐경된 여성에서 프레마린과 SERM의 하나인 에비스타의 국소적 뇌내 당대사 반응을 PET Scan을 통해 확인해 보면 프레마린 투여시에는 우측전두엽과 측두엽 당대사가 증가되고, 에비스타 투여시에는 우측전두엽과 측두엽, 후두엽, 뇌간 등에 당대사가 증가합니다. 아직 이것이 의미하는 바가 정확하게 알려진 것은 아닙니다. 하지만 프레마린과 에비스타의 뇌내 작용기전이나 작용부위가 다른 것으로 생각됩니다.
◆유한기 교수(좌장):또 한가지 새로운 사실은 그 결합형 에스트로겐 자체가 항염증 작용을 가지고 있다는 것입니다.
특히, 알쯔하이머씨병의 원인이 노화나 염증 등 여러 가지로 알려지고 있습니다만 이 결합형 에스트로겐의 항염증 작용과 관련해 프레마린을 투여하면 알쯔하이머씨병을 예방할 수 있다고 합니다. <표 5>
김진홍 교수께서 결합에스트로겐의 항염증작용과 알쯔하이머씨 질환의 치료에 대해 말씀을 해주시죠.
◆김진홍 교수:알쯔하이머씨 기전 가운데 하나로 알려진 것은 바로 유한기 교수께서 말씀을 하셨듯이 염증 반응입니다. 오늘 날 여성건강의 issue가 되고 있는 알쯔하이머씨 질환은 치매의 가장 흔한 원인으로 서서히 진행되는 중추 신경계의 만성 신경 변성 질환이라고 말씀을 드릴 수 있습니다.
조직병리학적으로는 신경세포간의 synaptic connection이 소실되어 임상적으로 cognitive function의 장애가 오는 것인데 현재까지 이 질환의 병변기전에 대해선 여러 가지 요인이 관여하는 것으로 알려져 있지만 아직 확실히 밝혀진 기전은 없는 상황입니다.
이 질환의 발병에 염증반응이 관여한다는 사실이 증대하면서 염증반응기전에 대한 연구들이 진행되고 있습니다. 최근 동맥경화성 병변이나 알쯔하이머씨 질환 환자의 뇌신경세포의 신경섬유 다발(neurofibrillary tangle)에 염증반응에 중요한 역할을 하는 것으로 짐작되는 β-Amyloid protein, Apolipoprotein E4가 비정상적으로 침착됨이 발견되었습니다.
이런 물질들은 말초, 중추혈관 내에서 백혈구의 활성화를 유도하고 활성화된 백혈구가 혈관내피에 부착하여 혈관 벽을 migration함으로써 cytokine을 증가시켜 혈관 벽내에 plague 성장을 촉진시키므로써 주위 조직에 염증성 병변을 일으켜 신경세포의 죽음을 초래하게 되는 것이죠. 이러한 염증성 반응이 기전이 되어 알쯔하이머씨 질환이 발생하게 되므로 NSAIDs 계통의 약물 투여기간이 길수록 알쯔하이머씨 질환의 진행을 지연시키거나 예방효과가 있을 것으로 기대됩니다.
지난 1997년에 Stewart 등은 뇌세포에서 IL-1의 생성을 억제시켜서 항염증 작용을 하는 NSAIDs 계통의 약물 투여기간이 길수록 알쯔하이머씨 질환의 상대적인 위험도가 감소함을 보고한 적이 있어 NSAIDs계통의 약물이 효과가 있다고 판정을 내렸지만 이런 계통 약물의 장기 투여는 상당한 부작용이 있을 것으로 보입니다.
이와는 다르게 에스트로겐은 뇌혈관내 NO(Nitric Oxide)생성을 촉진시켜 뇌혈관내 NO가 IL-6의 생성을 억제시키는 작용으로 직접 신경세포의 보호기능을 갖습니다.
그러므로 에스트로겐 대체요법이 이러한 항염증작용으로 알쯔하이머씨 질환의 치료에 도움이 될 것으로 보고 있습니다.
실제로 지난 1998년 Thomas 등은 알쯔하이머씨 환자에게 에스트로겐을 2주 동안 투여한 결과 말초, 중추 혈관 모두에서 염증 반응이 억제됨을 확인했습니다. 그러나 투여 중지 1주일 후 염증억제 효과는 나타나지 않았습니다.
그러므로 지속적으로 장기간 프레마린의 투여는 건강한 혈관내피와 항염작용을 통하여 알쯔하이머씨 질환의 진행을 지연시키거나 예방할 수 있을 것으로 보입니다.
◆유한기 교수(좌장):네 지금 김진홍 교수께선 알쯔하이머씨 기전의 하나가 염증반응인데 이를 억제할 수 있는 NSAIDs 계통의 약물을 사용하면 효과를 볼 수 있지만 부작용으로 인해 장기간 사용에 문제가 따른다고 말씀을 하셨습니다. 아울러서 프레마린과 같은 에스트로겐 제제를 사용하게 되면 상당한 효과를 기대할 수 있다는 말씀이셨습니다. 혈류는 어떤지 윤병구 교수께서 말씀해 주시고, 거기에 덧붙여서 serotonin에 대해서는 김진홍 교수께서 말씀 해주시죠.
◆윤병구 교수:난포호르몬은 경동맥의 저항을 감소시켜 혈류를 증가시키며, 전반적으로 뇌혈류를 개선시킵니다. 따라서 뇌의 신진대사를 위해 필수적인 산소와 당의 전달을 용이하게 함으로써 난포호르몬은 뇌기능 유지에 중요한 역할을 합니다.
난포호르몬은 혈관 내피세포 의존성 또는 비의존성 기전을 통하여 혈관을 확장시키고 혈관 내피세포 의존성 확장의 경우 난포호르몬에 의한 내피세포의 NO와 prostacycline 생성 증가가 주 기전으로 알려져 있습니다. 그리고 난포호르몬은 혈관 평활근세포의 calcium channel과 endothelin-1의 작용을 억제하여 혈관 내피세포 비의존성 확장을 유도합니다.
◆김진홍 교수:serotonin도 결국 작용기전이 에스트로겐 영향하에 놓여 있습니다. serotonin은 지난 1950년대에 처음 발견되었는데 이 약물은 기분, 감정 및 판단력에 관여하는 신경전달 물질로서 이것의 대뇌 농도가 낮아지면 우울증이나 자살 등의 행동을 할 수 있고비정상적으로 분비되는 경우에는 편두통이 일어날 수 도 있습니다.
여성들이 폐경기에 이르러 에스트로겐이 결핍되면 serotonin도 부족해집니다. 에스트로겐이 serotonin에 미치는 영향을 보면 에스트로겐은 serotonin의 증가를 촉진시키고 serotonin 수용체의 숫자를 늘려주고 또 수용체의 이동도 원활하게 해줍니다. 세번째로는 뇌에서 serotonin을 파괴하는 단구의 활동을 억제하는 역할을 합니다.
쥐에서 17β-estradiol을 투여할 경우 serotonin receptor의 증가와 serotonin receptor transport(SERT)의 유전자 발현 증가가 나타났습니다. 이는 뇌안에서 serotonin을 퐈괴시키는 MAO(Monoamine Oxydase)의 생성을 억제하여 뇌 내 serotonin 농도를 증가시키는 기전을 갖고 있습니다. serotonin이 알쯔하이머씨 질환에 미치는 영향은 cholinergic system과 마찬가지로 중요한 역할을 합니다. 실제 알쯔하이머씨 질환으로 사망한 환자의 뇌를 부검해 보면 serotonin의 양과 수용체가 극히 감소된 것을 볼 수 있으며 이것은 치매 진단의 초기 단서가 될 수 있을 것으로 생각됩니다.
◆유한기 교수(좌장):다음에는 흔히 SERM이라고 불리는 약물에 대해 의견을 나눠볼까 합니다. SERM과 에스트로겐과 병합 요법을 사용할 경우에 어떤 이득이 있는지 이진용 교수께서 말씀을 해주시죠.
◆이진용 교수:잘 아시다시피 이 SERM이 개발된 이유는 SERM(Selective Estrogen Receptor Modulator)이라는 이름처럼 이것은 우선 뼈나 심혈관계, 중추신경계에는 estrogenic effect를 보여 이로운 효과를 보이면서도 호르몬 대체 요법에서 우려되는 유방이나 자궁에 대한 출혈 등의 문제를 극복할 수 있는 물질이 필요했기 때문입니다.<표 6>
지금까지 알려진 바로는 이 SERM은 우선 뼈와 심혈관계에 에스트로겐과 유사한 방식으로 작용하고 유방과 자궁내막에 대한 성장촉진효과는 보이지 않습니다.
또 한가지 생각해야 할 부분은 중추신경계에 대한 효과입니다만 아직 정확하게 알려진 바는 없습니다. 그런데 SERM의 1세대라고 할 수 있는 Tamoxifen의 경우에는 중추신경계에 미치는 부작용으로 hot flush가 나타나고 mood의 변화를 가져오며 우울증을 유발시키는 것으로 알려져 있습니다.
또 만일 이 중추신경계에 이 SERM이 Anti-estrogenic 효과를 보인다면 알쯔하이머씨같은 neurodegenerative 질환을 악화시킬 수 있다는 우려가 나오기도 했습니다만 다행히 그 뒤를 이은 제2세대 SERM인 Raloxifen은 중추신경계에 부작용이 적은 것으로 알려져 있습니다.
최근에는 TSE424라는 제3세대 SERM이 개발중이라고 하는데 이를 에스트로겐과 병합요법으로 사용한다면 기대하는 효과를 거둘 수 있을 것으로 봅니다.
만일에 이렇게 사용한다면 내피세포에서는 프로게스테론과 동일한 효과를 얻을 수 있습니다. 또 뼈나 심혈관계에는 에스트로겐과 동시에 작용을 해서 추가적인 상승효과를 기대할 수 있을 것으로 보입니다.
그리고 SERM의 부작용 가운데 하나인 혈관운동현상은 에스트로겐이 억제해 줄 수 있고 유방이나 자궁내막을 자극하는 에스트로겐이 작용을 TSE424가 길항적으로 작용해 억제할 수 있을 것입니다.
지난번 마이애미에서 발표된 TSE24에 대한 자료를 종합해보면 아직 preclinical 자료이긴 하지만 skeleton에는 긍정적인 영향을 미치고 에스트로겐의 심혈관계 작용이나 콜레스테롤 Profile에 나쁜 영향이 없습니다. 또 자궁내막에 대해서는 에스트로겐에 의한 자극이 효과적으로 억제됩니다. 따라서 일반적인 호르몬 대체 요법을 실시할 때 우려되는 문제점을 가볍게 해결할 것으로 기대하고 있습니다.
◆유한기 교수(좌장):다음으로는 이 SERM이 자궁내막에 미치는 영향에 대해서 이홍균 교수께서 말씀해 주시죠.
◆이홍균 교수:결국 자궁내막에 대한 영향은 출혈이나 암이 문제인데요. TSE424같은 약물과 병행에 치료한다면 어느정도 문제가 해결될 것으로 보입니다. 그렇지만 자궁내막증식증이 암으로 변하는 것은 지금도 예방이 가능하기 때문에 그렇게 심각한 문제라고 생각하지 않습니다.
◆유한기 교수(좌장):요즘에는 부작용을 고려해 저용량의 에스트로겐을 투여하는 것에 대한 연구 논문이 많이 나오고 있습니다. 여기에 추가해 칼슘과 비타민 D를 추가하면 더욱 더 효과가 있지 않을까 하는 생각이 듭니다. 김정구 교수께서 여기에 대해서 간략하게 요약해 주십시오.
◆김정구 교수:에스트로겐은 사용시에 유방암이나 자궁 출혈 등 부작용이 있습니다. 이를 해결하기 위한 여러 가지의 생각 가능한 방법 가운데 하나가 에스트로겐의 용량을 낮추는 겁니다.
여기에다 칼슘 1.0g과 비타민 D를 첨가하면 여러 종류의 출혈을 비롯해 부작용을 줄일 것으로 기대되어 한창 연구가 진행되고 있습니다.
또 저용량의 에스트로겐이 좋은 이유는 사망률의 감소가 두드러진다는 것입니다.