-후원:유한양행
당뇨병과 관련 혈관장애를 일으키는 세로토닌(Serotonin)을 차단할 수 있는 수용체 억제제(상품명:안플라그)가 이의 치료에 효과적이며, 부작용이 없는 것으로 나타났다. 이같은 견해는 최근 본사가 주최하고 유한양행 후원으로 열린 '당뇨병성 대혈관 합병증의 최신지견' 학술좌담회에서 제시됐다. 許甲範(연세의대)교수가 좌장을 맡아 진행된 이날 좌담회에서는 세로토닌과 당뇨병, 뇌혈관 장애, 허혈성 심질환, 신장애 등에 대해서 심도있는 토의가 이뤄졌다. 특히 혈행의 문제를 일으키는 기전에 관해서 깊이 있는 의견이 오갔다.
이날 허갑범 교수는 “당뇨병은 혈관병이다”고 전제하고 “인슐린 고지혈증 환자의 과반수가 대혈관 합병증에 의해 문제가 발생해 사망한다”고 지적했다. 또 대혈관 합병증 가운데 당뇨병이 가장 중요하며 이에 대한 치료로는 고혈당의 엄격한 조절이 가장 중요하다는 주장도 제기됐다. 그밖에 당뇨병은 고혈압이 특징이며 여기에는 여러 인자가 관여하며 지질대사이상이 독립적인 위험인자라는 지적도 있었다.
그리고 송경순(연세의대) 교수는 “혈액 응고 항진이 있는 경우 안플라그와 같은 혈액응고 저해제의 작용이 중요하다”고 지적했고 “유해 산소라고 불리는 산화 스트레스가 문제인데 세포내부에 발생되면 핵산, 단백질, 지질 등에 손상을 가져온다”는 이홍규 교수의 주장도 제기됐다. 당뇨병 환자 가운데 말초 혈관증을 앓고 있는 환자는 5.8%이며 15년 이상 당뇨병을 앓은 사람들은 10.5%가 말초 혈관 질환을 가지고 있는데 안플라그를 이용하는 약물요법이 효과가 있는 것으로 보여진다고 덧붙였다.<편집자 註>
◆허갑범 교수(좌장):오늘 '당뇨병성 대혈관 합병증의 최신지견'이란 주제로 학술좌담회를 갖게 된 것을 기쁘게 생각합니다. 우리나라에서 진료면이나 연구면에서 가장 앞서가시는 교수님들을 모시고 이 자리를 갖게 돼 더욱 기쁘게 생각합니다. 좋은 말씀을 해주실 것을 바라며 감사하게 생각합니다.
아울러 이 자리를 마련해주신 일간보사·의학신문과 후원해 주신 유한양행에도 감사를 드립니다.
우선 제가 서론과 더불어 당뇨병성 대혈관 합병증의 역학에 대해서 말씀을 드리겠습니다. 당뇨병성 혈관합병증이라고 하는 것은 대혈관 합병증과 미세혈관 합병증으로 나눌 수 있겠습니다. 당뇨병을 연구하고 치료하는 의사입장으로서 저는 '당뇨병은 곧 혈관병이다' 라고 정의를 내리고 싶습니다. 그 이유는 당뇨로 인한 여러 가지 합병증이 많습니다만 빈도나 환자에게 고통을 주는 등의 점에서 문제가 많은 것이 바로 혈관이기 때문입니다. 오늘 저희들이 논의할 대혈관 합병증의 문제는 서양의 경우 인슐린 비의존형 당뇨병 환자의 75%가량이 대혈관 합병증에 의한 관상동맥 질환이나 뇌혈관질환, 말초혈관 질환 등으로 사망하는 것으로 알려져 있습니다.
특히 우리나라의 경우 당뇨병의 분류가 외국의 경우처럼 인슐린 의존형과 비의존형으로 나누는 것과 달리 여러 가지 이유로 양쪽에 모두 해당되는 중간형 당뇨병이 많은 것이 특징입니다. 이런 경우에 1.5형 당뇨병이라는 용어도 사용하곤 합니다.
이 가운데 대혈관 합병증과 가장 관련이 깊은 것은 인슐린 비의존형 당뇨병입니다. 한가지 흥미있는 것은 우리나라의 예를 들면 인슐린 비의존형 당뇨병 환자임에도 불구하고 인슐린 분비가 안되는 경우가 있다는 사실입니다. 이는 서양의 경우 대부분 인슐린 저항성이 문제가 되고 인슐린 분비가 안돼서 당뇨병을 유발하는 것으로 알려져 있는 것과는 상당히 다른 양상을 보이는 것입니다.
제가 이런 말씀을 드리는 것은 대혈관 합병증이라는 것이 인슐린 저항성과 관련해 인슐린 고지혈증이 나타나는 등의 원인으로 문제가 많이 일어나기 때문입니다.
그래서 우리나라의 경우 정확하지는 않습니다만 당뇨병 환자의 절반 정도가 대혈관 합병증을 일으키고 사망하는 것으로 알려져 있습니다.
당뇨병성 대혈관 합병증이 많지만 아직도 정확한 병인에 대해서는 모르고 있으며 어떤 것이 위험요소인지 밝혀져 있지는 않습니다. 그래서 오늘은 여러 교수님들을 모시고 위험요소를 위주로 고견을 듣고자 합니다. 다음으로 손호영 교수님께서 고혈당과 고인슐린 혈증을 중심으로 말씀을 해주시겠습니다.
◆손호영 교수:허갑범교수님 말씀 잘 들었습니다. 오늘 제가 말씀드릴 내용은 고혈당과 고인슐린 혈증과 당뇨병성 대혈관 합병증입니다.
방금 허교수님께서 말씀 하셨듯이 당뇨병에서 가장 문제가 되는 것은 만성 혈관 합병증인데 특히 그 중에서도 대혈관 합병증으로 인한 뇌졸중이나 관상동맥 질환이 문제가 됩니다.
실제 임상에서 이런 대혈관 합병증의 치료나 예방에 있어서 가장 중요한 것은 고혈당의 엄격한 조절과 관리이며 이것이 현재 알려져 있는 가장 확실한 방법입니다. 엄격한 혈당관리가 당뇨병성 대혈관 합병증의 예방 내지 치료에 효과적이라는 것을 보여주는 예는 미국의 당뇨병성 합병증 조절 실험이나 영국에서 있었던 당뇨병의 전망 연구 등 많이 있습니다.
그래서 방금 말씀드린 것처럼 고혈당의 엄격한 관리가 미세혈관 합병증을 포함해서 대혈관 합병증을 예방 내지 치료할 수 있다고 말씀드릴 수 있겠죠.
저는 고혈당이 어떤 경로를 통해서 대혈관 합병증에 관련이 되는지 말씀을 드리겠습니다.
대혈관 합병증의 공통된 기전이 동맥경화증이라는 것은 주지의 사실입니다. 그럼 동맥경화증의 발생과정에서 당뇨에 고혈당이 어떻게 관여하게 되는가 하는 것을 말씀드리죠. 나중에 김영설 교수님께서도 말씀하시겠습니다만 동맥경화를 일으키는 위험인자들, 특히 화학적인 인자로서의 대표적인 것에는 지질이나 글루코스 등이 있습니다. 그 외에 혈류 역학적인 인자로서 고혈압이 있습니다. 또 면역학적인 배경을 가지고 있는 면역 합병증 등이 잘 알려진 대표적 인자입니다.
그 중에서 화학적 인자로서 고혈당 또 당뇨병과 더불어서 동반되는 여러 가지 지질대사 이상 즉, 저밀도 지단백의 증가나 고밀도 지단백의 저하 등에 관해서는 잘 아시리라 믿습니다.
이 가운데 고혈당이 직접 당뇨병에 관여하는 것의 대표적인 예가 지단백의 당화를 들 수 있습니다. 이런 과정을 통해서 당화된 지단백은 특히 저밀도 지단백이 당화된 경우에는 수용체에 잘 달라붙지 못하고 따라서 분해가 되지 못합니다. 이렇게 되면 혈중농도가 올라가게 되는 겁니다.
또 당화된 단백질은 산화가 잘되는 경향을 보입니다. 이것은 산화 변형된 저밀도 지단백이라고 부르는데 이것은 혈관 내피세포에 직접 작용을 하고 독성을 나타내게 됩니다. 또 내피하조직으로 이동을 하면 대식세포가 이들을 탐식하고 그 결과로 포말세포를 형성하고 다시 이 결과로 혈소판의 응집을 증가시키며 free radical을 생성하고 MCSF의 분비를 증가시킵니다.
동시에 이것은 대식세포에 영향을 주어 대식세포의 선호성을 증가시키게 됩니다.
이뿐만 아니라 adhesion molecule를 증가시켜 지단백, 모노싸이트 등에 엉키게 되면 혈관 내피 세포에 이 들이 쉽게 부착되는 결과를 야기하게되는 거죠. 결국 이것은 동맥경화를 촉발시키는 하나의 요인으로서 작용할 수 있다는 결론에 도달합니다.
또 모노싸이트를 유인하는 효소의 하나인 MCP-1의 분비를 촉진시켜 혈관내피 세포쪽으로 보다 많은 모노싸이트를 유인합니다.
이 모든 것의 원인은 산화저밀도 단백질이고 또 이것은 산화작용이 작용을 하는 것이며 이 산화작용에는 고지혈증이 원인이 된다고 볼 수 있습니다.
한편으로 이 고혈당이 혈관벽에 있는 콜라겐을 당화시키는 역할을 하기도 합니다. 이 당화된 콜라겐에는 리포단백질이 잘 결합합니다. 이 상태에서는 다시 산화되는 과정이 반복되면서 산화저밀도 단백질이 증가하게 되는 거죠. 산화단백질이 최종 당화 산물을 형성해 가지고 대식세포 수용체에 결합을 합니다. 이렇게 되면 IL-1이나 TNF-알파 같은 여러 가지 종류의 사이토카인의 생성을 촉진해 내피세포의 투과성을 증가시킵니다. 역시 이 경우에도 free radical이 증가됩니다. 이의 결과로 동맥경화를 촉진시킬 뿐만 아니라 혈관벽의 탄력성 역시 저하되기 때문에 저항성이 증가합니다.
이것이 고혈당이 동맥경화를 유발시키는 직접적인 원인으로서 작용하는 대표적인 예입니다.
이런 고혈당이 장기간 계속되면 혈관벽에 작용해 혈관벽에서 분비되는 nitric oxide가 감소하게 되고 계속해서 adhesion molecule이 증가하고 결국 혈관확장이 억제가 됩니다. 반대로 endothelin-1같은 효소의 분비를 증가시켜 혈관을 수축시키는 작용을 하기도 해 말초혈관 장애를 유발하기도 하는 것입니다.
결론적으로 고혈당이 동맥경화 생성에 직접 관여하는 것과 동시에 촉진인자로서도 작용한다고 말씀 드릴 수 있겠습니다.
다음으로 고인슐린 혈증에 대해서 말씀을 드리겠습니다. 아까 허갑범 교수님께서도 말씀을 하셨지만 고인슐린 혈증은 제2형 당뇨병에서 중요한 병기전으로써 인슐린 저항성을 극복하는 과정에서 고 인슐린 혈증이 발생할 가능성이 있습니다. 이것은 인슐린이 부족하다고 하더라도 당뇨병 치료과정에서 반복해서 인슐린을 투여하기 때문으로 풀이됩니다. 또 이차적으로 고지혈증이 글루코스의 독성을 유발시킴으로써 인슐린 저항성을 야기시켜 고인슐린혈증이 일어날 수도 있습니다.
당뇨병은 1형과 2형의 기전 과정은 다르지만 결국은 이런 과정을 통해서 고혈압이나 고인슐린혈증을 일으킨다고 말씀드릴 수 있습니다. 고인슐린혈증이나 인슐린 저항성이 당뇨병을 일으킨다는 자료는 많이 있습니다만 이것을 요약해보면 고인슐린 혈증이 긍극적으로는 동맥경화증의 과정을 촉진시키는데 평활근세포의 증식을 촉진한다는 보고가 있고 또 저밀도 지단백질 수용체의 활동성을 증가시킨다는 연구결과도 있습니다.
코라겐의 합성을 촉진해 동맥경화에 직접적으로 작용하는 결과를 가져올 수도 있습니다. 아울러 동맥경화 촉진요소인 성장 요소들의 분비를 자극합니다. 그리고 고인슐린 혈증 자체가 고혈압을 유발시키며 이것 역시 동맥경화 촉진 요소입니다. 또 이것이 신장의 염분 재흡수 량을 늘려서 고혈압을 촉진시키기도 합니다. 감사합니다.
◆허갑범 교수(좌장):네, 감사합니다. 고혈당과 인슐린에 의해서 오는 당뇨병성 대혈관 합병증 대해서 자세하게 말씀을 해주셨습니다.