Veterans Administration study, Canadian Multicenter trial, Theroux 등 3연구를 meta - analysis 한 Yusuf의 보고를 보면 Aspirin을 325/1,300mg daily 투여시 비치명적 심근경색이 40% 감소, 심장사가 42% 감소하였습니다. 또 Research on In Stability in Coronary Artery disease(RISC) 연구에서는 Aspirin(75mg daily)을 불안정형 협심증이나 비Q파 심근경색증 발병 첫 72시간 내에 투여한 796명의 남자환자를 대상으로 관찰한 결과 사망과 심근경색증의 위험도가 투여 5일후 57% 감소, 30일후 69%, 3개월후 64% 감소를 보였습니다. Aspirin 사용에 금기 사항이 있을 때는 Ticlopidine을 널리 사용하고 있습니다.
Italian study를 보면 불안정형 협심증으로 입원한 환자 652명을 대상으로 발병후 48시간이내에 Ticlopid유병률(250mg BID)을 투여후 6개월 placebo군과 비교했을 때 사망과 비치명적 심근경색증을 46% 감소함을 나타냈습니다. 그러나 Ticlopidine 사용시 부작용으로 심각한 백혈구 감소증과 혈소판 감소증을 나타낼 수 있으므로 주의를 기울여야 합니다.
최근 소개된 'Clopidogrel'은 Ticlopidine 유도체로서 혈액학적 부작용이 미미한 것으로 알려져 향후 널리 사용될 수 있을 것으로 판단되며, 대규모 연구가 발표되었고 또 다양하게 연구가 진행되고 있습니다.
1996년도 CAPRIE study가 발표되었고 그 외 'Clopidogrel' Aspirin Stent International Cooperative Sutdy (CLASSICS), 'Clopidogrel' in Unstable Angina to prevents Recurrent ischemic Events (CURE) study, 'Clopidogrel' for Reduction of Events During xtended Observation (CREDO) study 등이 있습니다. 이 부분은 뒤에 다른 교수님께서 자세한 말씀이 있을 예정이므로 생략하겠습니다. 또 최근에 Glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors 에 대한 임상시험이 많이 보고되고 있습니다.
Reopro를 사용한 1994년에 EPIC trial, 1997년에 EPILOG trial, 1998년에 EPISTENT trial 등이 있으며 시술과 관련해서 Reopro 사용군에서 허혈성 합병증의 감소와 장기 추적 결과 좋은 효과가 지속됨을 보여주었습니다.
그 외 Eptifibatide를 사용한 PURSUIT study, Lamifiban을 사용한 PARAGON study, Tirofiban을 사용한 PRISM study, PRISM PLUS study등이 있으며 좋은 효과를 보여주고 있습니다. 급성심근경색증에서 Aspirin 의 기본적인 가치는 단독으로 쓰거나 혈전용해제와 같이 쓰거나 간에 효과적인 것으로 확립되어 있습니다.
ISIS 2 study에서 보면 1만7,187명을 대상으로 급성 심근경색 첫 24시간 내에 double randomization을 해서 Streptokinase vs placebo, then oral aspirin (160mg daily) vs placebo 1개월 처방후 5주째 심혈관 사망률이 20% 감소함을 보여 주었습니다. 급성 심근경색 후에 Aspirin 투여는 전체 사망률과 심근경색증 재발 위험도를 현저히 감소시킵니다.
Antiplatelet Trialist's Collaboration 연구에서 보면 1만4,754 명을 대상으로 1년간 Aspirin을 300~1,500mg daily을 투여했을 때 비치명적 심근경색증 재발은 31% 감소, 비치명적 뇌졸중 재발은 39% 감소, 전체 사망률은 12% 감소, 뇌졸중가심근경색 재발, 혈관성 사망의 복합 위험도는 25% 감소시킨 것으로 나타났습니다. 향후 새로운 항 혈소판 제재들의 대한 Aspirin과의 비교연구 및 병합치료의 결과가 크게 기대됩니다.
◆노영무교수(좌장):김권배 교수님, 감사합니다. 다음으로는 항혈소판제제의 여러가지 적응중 소위 예방적 목적으로 사용하는데 그중에서 소위 2차예방, 그중에서도 심근경색을 중심으로 고재기교수님께서 말씀해주시기 바랍니다.
◆고재기교수:김권배교수께서 항혈소판제제에 대하여 소상히 말씀해 주셨습니다. 따라서 저는 급성심근경색후 2차 예방을 위하여 항혈소판제제 사용에 대하여 말씀드리겠습니다.
Framingham 연구에 따르면 심근경색 생존자는 재경색 또는 ischemic death위험도가 25~50%로서 중등도 위험군에 속합니다. (2~6건/100명/년) 따라서 급성심근경색후 2차예방에 주의를 기울여야 합니다. 1만8,000명을 대상으로 meta analysis연구(Antiplatelet Trialists' collaboration)에 따르면 혈소판 억제제는 심혈관 사망률을 13%, 비치사성 심근경색증 31%, 비치사성 뇌졸중은 42% 감소시켰습니다. 75~325mg의 아스피린은 고용량의 아스피린만큼 효과가 있습니다. dipyridamole 이나 sulfinpyrazone은 아스피린 단독사용보다 더 큰 효과는 없었습니다. Ticlopidine을 심근경색후 사용한 대규모 임상연구는 없지만 불안정협심증 환자및 뇌혈관 질환환자를 대상으로 한 소규모 연구에서는 증상의 개선이 있었습니다. 따라서 아스피린에 알러지가 있거나 사용할 수 없을 때 대신 사용할 수 있습니다. 그러나 Ticlopidine은 3주 이상 사용했을때 granulocytopenia발생과 관련이 있기 때문에 2차예방을 위해서 장기간은 사용할 수 없을 것같습니다.
최근 CAPRIE연구결과에 따르면 'Clopidogrel'(75mg/day)은 심근경색증, 뇌졸중 말초혈관 질환환자에서 아스피린(325mg/day)보다 우월하였습니다. 따라서 급성심근경색후 2차예방을 위해 아스피린을 사용할 수 없는 경우 ticlopidine과 달리 clopidogrel은 장기간 사용할 수 있을 것으로 생각됩니다.
◆노영무교수(좌장):심근경색의 재발을 예방하기 위해서 항혈소판제의 복용이 얼마나 중요한 것인지 다시한번 일깨워 주셨습니다. 다음에는 김현승교수님께서 협심증에서 2차예방에 대해 말씀해주시겠습니다.
◆김현승교수:Antiplatelet agent(항혈소판제)가 acute coronary syndrome의 immediate 치료나 secondary preventsion에 효과가 있다는 연구가 많이 있었습니다. 특히 ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival Collaborative Group Study)연구에서 Aspirin이 혈관으로 인한 사망(vascular death)을 placebo(대조군)에 비교해서 23%나 감소시키고 nonfatal reinfarction과 nonfatal stroke를 각각 50%씩 감소시켰습니다. 그러나 Aspirin이 cerebral hemorrhage(뇌출혈)이나, 수혈을 요할 정도의 큰 출혈에 있어서 placebo group보다 통계적으로 의미있게 증가하지는 않았습니다.
1994년에 Antiplatelet Trialists' Collaboration의 보고에 의하면, Aspirin을 과거에 심근경색증을 앓은 환자에게 주었을때, 혈관질환으로 인한 사망(vascular death)을 15%, vascular events(혈관질환)를 25%, nonfatal recurrent MI(재발된 심근경색증)을 31% 감소시키는 것으로 보고하였습니다.
그러나 CAPRIE trial이나 CAPRA study에서 보면, Aspirin은 1년에 1,000명 환자중에 ischemic events를 19건이나 줄이는데 비해서 새로운 antiplatelet agent인 'Clopidogrel'은 1,000명중 24건의 ischemic events를 예방할 수 있었습니다. 즉 'Clopidogrel'은 Aspirin보다 26%나 더 ischemic events를 예방할 수 있습니다.
또한 부작용에 있어서도 Aspirin에서보다 'Clopidogrel'에서 대체적으로 가볍게 나타났습니다. 소화장애, 설사, 소화기 출혈, 뇌출혈 등의 부작용이 있으나 Aspirin과 'Clopidogrel'차이는 별로 없거나, 또는 'Clopidogrel'에서 다소 약하게 나타났습니다.
그러나 CAPRA study에서는 CAPRIE trial에서 나타난 결과보다 Aspirin group에서 ischemic events(허혈성 질환의 발생)이 2~3배 더 많이 나타났습니다. 그래서 Dr. Caro는 CAPRIE Trial에서 나타난 결과보다 실제 임상에서는 'Clopidogrel'의 사용이 Angina와 같은 ischemic events의 예방률에 있어서 훨씬 더 좋은 결과를 나타낼 것으로 생각하고 있습니다.
최근의 연구 보고에 의하면, 서로 약리 작용이 다르기 때문에 'Clopidogrel'과 Aspirin을 같이 사용하면 효과를 더욱 증대 시킨다고 합니다.
◆노영무교수(좌장):지금까지는 협심증이나 심근경색증 같은 질병의 예방에 대해 말씀하여 주셨는데 그러나 항혈소판 제제가 가장 유용하게 사용되고 즉석에서 효과를 보게되는 분야가 아마 심혈관질환의 침습적 치료후 혈전 예방을 위한 것이 아닌가 생각됩니다. 먼저 오동주교수님께서 PTCA에서 항혈소판 제제의 사용현황과 사용근거는 무엇인지에 대해 말씀해주십시오.
◆오동주교수:PTCA(경피적 관동맥 성혈술)시의 항혈소판제의 사용은 반드시 필요하고 적절한 용량이 주어져야 합니다. 사실 PTCA시에 항혈소판제제가 실수로 혹은 적정량이 들어가지 않았을 때는 유도철선과 확장부위에 급격한 혈전형성을 볼 수 있습니다.
가장 흔하게 투약되는 것은 아스피린으로, 이 약을 투약하지 않았을 때는 혈전 생성률이 10.7%, 투약시에 1.8%로 감소시킬 수 있습니다. 이 약은 영구적인 cyclo-oxygenase 차단제로서 thromboxane A2를 차단하여 혈소판의 응집과 혈관수축을 막아줍니다. 그러나 90가지에 달하는 혈소판 응집인자 중에서 한가지인 아스피린만으로 모든 응집을 저해할 수는 없을 것입니다.
응급 PTCA시에서 용량은 서방정은 효과 발현시 3~4시간이 걸리므로 씹어먹거나 가루로 된 아스피린을 325mg을 경구로 투여하고 유지량은 100mg이면 충분합니다. 서구에서의 연구결과를 보면 아스피린 40mg으로도 Thromboxane A2의 억제가 어느 정도 가능하다고 하나 아직 임상에 적용되고 있지는 않습니다.
아스피린은 위와 소장에서 흡수되어 30~40분 후에 혈중최고치에 오를 수 있으며 반감기는 15~20분으로 짧지만 혈소판에 일단 한번 노출되면 영구적으로 효과를 줄 수 있습니다. 24시간에 10%의 혈소판이 새로 생성되어 순환하게 되며 5~6일이면 50%의 혈소판의 기능이 회복됨으로 위장장애가 있는 분들에게는 2~3일에 100mg을 투여하여도 효과가 있습니다. 그 외에 Dipyridamole, Sulfinpyrazone Ridogrel (thromboxane A2 synthetase inhibitor)등도 사용할 수 있으나 임상에서 잘 이용되지는 않습니다.
다른 항혈소판제제로는 ADP에 의한 혈소판응집을 억제하는 Ticlopidine이 있으며 아스피린과 대치가 가능하고 같이 사용시 항응고 효과를 더 상승시킬 수 있습니다. 이 약제는 종국에는 fibrinogen에 의한 혈소판의 glycoprotein IIb/IIIa 수용체에도 영향을 주어 응집을 저지 할 수 있지만 효과를 나타내는 데 48~72시간이 걸리는 단점이 있고 혈소판에 대해 비가역적이진 않습니다. 부작용으로 치명적일 수도 있는 백혈구 감소증과 독성감염 등이 있어서 유사한 새로운 약제인 clopidogrel과 대치할 수도 있습니다.
최근에 개발된 주사제인 혈소판 glycoprotein IIb/IIIa 수용체 차단제는 심근경색등에서 사용시 (EPIC) 1개월에서의 심장사고를 35%정도 줄일 수 있고 최근 경구용제제도 활발히 연구되고 있습니다.
◆노영무교수(좌장):감사합니다. 다음은 최근 많이 시술되고 있는 관동맥 질환에서 혈관내 구조물을 집어넣는 치료법에서 항혈소판 제제의 유용성이 크게 강조되고 있습니다. 박승정교수님께서 Stent 삽입과 연관된 항혈소판 제제의 치료에 대해 말씀해주시면 감사하겠습니다.
◆박승정교수:1986년에 처음 intracoronary 스텐트가 시행된 이후로 관동맥 시술에 있어 coronary 스텐트는 아주 효과적인 치료법으로 인정되고 있습니다. 스텐트 표면의 electropositive charge로 인해 balloon에 의해 dieruption된 plaque 주위에서 혈소판과 혈액응고시스템을 활성화시켜 thrombosis를 조장할수 있는 intrinsic thrombogenic property를 가지고 있습니다. 1987년에 schatz등은 동물실험에서 스텐트 implanatation후 스텐트가 얇은 thrombus로 덥히는 것을 관찰하였고 아스피린, dipyridamol, heparine, low melecular dextran을 투여했을때 이를 감소 시킬수 있다고 했습니다.
이러한 동물실험을 바탕으로 91년 Multicenter palmaz-schatz coronary stent trial에서 stenting후의 antithrombotic regimen으로 아스피린, dipyridamol, heparine, low melecular dextran을 사용했으나 초기 39명의 환자에서 18%의 높은 스텐트 thrombosis를 보여 나머지 대상환자 174명에서는 왈파린이 추가되었으며 이후로 아스피린, dipyridamol, heparine, low molecular dextran, warfarin이 post stenting antithrombotic regimen으로 사용되었습니다. 그 이후 dipyridamole이나 dextran은 효과적이지 않은 것으로 밝혀져 아스피린 해파린 왈파린이 poststenting antithrombotic regimen으로 사용되었으나 출혈성 합병증과 여전히 높은 stent thrombosis(3~15%)가 문제가 되었습니다.
1995년 콜롬보 등은 IVUS 가이드하에 high pressure balloon inflation으로 충분한 stent expansion과 stent-vessel apposition이 이루질 경우 stent thrombosis가 1.6%로 감소하는 것을 보고하였습니다. 이 연구에서는 stenting 후 해파린과 왈파린 대신에 티클로피딘을 antothrombotic regimen으로 사용하였습니다.
또한 96년 Multicenter French registry에서도 아스피린과 티클로피린을 poststenting regimen으로 사용했을때 IVUS없이 스텐트를 설치할 경우 스텐트 색전이 1.8%, 혈관성 합병증이 1.9%로 만족할만한 결과를 나타내어 이후 스텐트 설치후 색전방지책으로 여러 randomized controlled study가 이루어졌습니다.
저위험군 환자를 대상으로 아스피린 단독요법, 아스피린 왈파린 병용요법, 아스피린 티클로피딘 3가지 처방을 비교한 STARS trial에서는 30일째 주요 심장사건은 아스피린 단독요법에서는 3.6%, 아스피린 왈파린 그룹에서는 2.7%, 아스피린-티클로피딘 그룹에서 0.5%로, 아스피린 티클로피딘군이 제일 우수한 성적을 보였습니다.
또한 중등도위험군 환자를 대상으로 한 ISAR trial에서는 아스피린 티클로피딘을 투여한 항혈소판 군에서 주요심장사건이 1.6%로 항응고그룹에서의 6.2%에 비해 유의하게 낮았으며 출혈과 혈관합병증 역시 87%의 감소를 보였으며 비슷한 환자군을 대상으로 한 FANTASTIC trial에서도 항혈소판군이나 혈관합병증, 입원일수에서 우수한 결과를 보였습니다.
또한 abrupt vessel closure, poststenting suboptimal result, long segment stenting, small vesel의 고위험군을 대상으로 한 MATTIS trial에서도 MACE와 혈관합병증에서 ASA-ticlopidine의 항혈소판군이 항응고군에 비해 좋은 결과를 보여 아스피린 티클로피딘 병합요법이 대상환자군과 stent design에 상관없이 coronary stenting 후의 효과적인 antithrombotic regimen으로 자리잡게 되었습니다.
thienopyridine derivative인 티클로피딘은 RBC, activated platelet, damaged endothelial cell에서 유리되는 platelet activator인 ADP에 의한 혈소판의 응집을 방해함으로써 항혈소판 효과를 가지나 설사 메스꺼움 구토같은 소화기계 부작용(30%)과 skin rash(12%)가 비교적 흔하며 특히 심각한 부작용으로는 neutropenia로써 이는 약 2.1%에서 발생하며 450/㎜³이하의 중증 neutropenia는 약 0.9%에서 발생하는 것으로 되어있습니다. 또한 bone marrow aplasia나 thmbotic thrombocytopenic purpura도 보고되어 티크로피딘사용시 신중을 요합니다.
한편 티크로피딘과 유사한 구조의 새로운 thienopyridine derivative인 clopidogrel은 티클로피딘과 같은 기전으로 항혈소판효과를 나타내나 부작용이 적은 것으로 되어 있습니다.
<정리=천미경 기자>