◆최윤식교수:재발위험이 높은 환자로는 1년이상의 심방세동, 좌심방 확장 , 류마티스성 승모판 질환 심부전증 등입니다. 항응고제는 왈파린과 아스피린, 왈파린 및 아스피린의 병용등이 있습니다. 왈파린은 발생률을 68% 감소시키고 아스피린은 1일 75mg는 효과 없으나 325mg은 약간의 효과가 있습니다. 또 왈파린과 아스피린을 같이 사용할 경우 왈파린 단독사용보다 사망률이나 뇌졸중 발생률이 높습니다.

결론적으로 왈파린은 위험인자가 없는 65세 이하의 환자를 제외하고 모든 심방세동 환자에게 사용하고, 아스피린은 항응고제가 필요하거나 왈파린에 금기인 환자에게 1일 325mg를 사용합니다.

◆배종화교수(좌장):감사합니다. 다음은 고재기교수께서 뇌졸중의 예방에 대해 발표하시겠습니다.

◆고재기교수:뇌졸중은 여전히 주요 사망원인의 하나이지만 예방할수 있습니다. 뇌졸중 원인에 대해서는 여러 교수님께서 지적해주셨듯이 고혈압 관동맥 질환, 심방세동, 당뇨병 고지혈증, 무증상 경동맥 협착증, 흡연및 음주가 있습니다. 이들 위험인자 가운데서도 고혈압이 가장 유병률이 높고 수정 가능한 위험인자로서 고혈압을 치료함으로써 뇌졸중을 상당히 예방할 수 있습니다. 14개의 전향적 무작위 연구를 체계적으로 고찰해 본 meta분석에 의하면 37,000명의 고혈압 환자를 평균 2~5년 치료했음에도 불구하고 확장기 혈압을 5~6㎜Hg정도 감소시킴으로써 뇌졸중을 42% 감소시켰습니다. 91년 발표된 SHEP(The systolic Hypertension in the Elderly program)에 의하면 수축기 혈압이 160㎜Hg이상이고 이완기혈압이 90㎜Hg미만인 60세 이상의 환자 4,736명에서 항고혈압제로 치료한 결과 뇌졸중 발생을 36% 감소시켰습니다. 이는 노인에서도 고혈압을 치료함으로써 뇌졸중을 예방할 수 있다는 사실을 보여주고 있습니다. Syst-Euro연구에서도 65~89세 환자 4695명을 대상으로 항고혈압제로 수축기 혈압을 150㎜Hg이하로 강하시킨 결과 뇌졸중 발생을 30% 감소시켰습니다. 노인은 고혈압과 뇌졸중의 유병률이 높은 군입니다. The Third National Health and Nutrition Examination Survey(NHANESIII)에 의하면 60세 이상 인구에서는 고혈압이 60-71% 존재합니다. 또한 미국 미네소타 로체스타 연구에 따르면 75세 이상에서는 뇌졸중이 55% 발생하였습니다. 미국 National stroke association(NSA)에서는 뇌졸중을 예방하기 위해 △뇌졸중 발생가능성이 높은 고혈압 환자는 고혈압을 철저히 치료할 것 △의사는 환자가 방문할때마다 혈압을 측정할 것 △ 고혈압 환자는 집에서도 혈압을 측정할 것을 권고하고 있습니다.

◆배종화교수(좌장):홍순표교수께서 심혈관질환 예방효과에 대하여 대규모로 임상시험을 실시하여 최근에 발표된 HOPE study에 대하여 말씀하여 주시기 바랍니다.

◆홍순표교수:HOPE study는 고혈압 및 심근경색후 심부전의 적응증에 이미 처방되고 있는 ACE inhibitor제제인 Ramipril에 대한 대규모 임상시험입니다. HOPE study는 1994년부터 시작하여 6년동안 진행될 예정이었으나 임상시험이 종결되기도 전에 Ramipril투여군과 Placebo 대조군간에 심혈관질환으로 인한 사망 ( cardiovascular deaths), 심근경색 발병 및 뇌졸중 발병에 대한 감소효과에서 임상적으로 유의성있는 차이가 명확히 밝혀짐에 따라 Data and Safety Monitoring Board의 독자적인 결정에 따라 1999년 3월에 조기에 종결되어 그 결과가 올해 스페인 바르셀로나에서 개최된 제21차 유럽심장학학술대회에서 발표되었습니다. HOPE는 Heart Outcomes Prevention Evaluation의 약자입니다. 이 시험의 목적은 심혈관질환에 높은 위험인자를 가지고 있는 환자를 대상으로 심혈관질환의 발병에 대한 Ramipril 및 Vitamin E의 예방효과를 평가하고자 하는 것입니다. HOPE study는 다국가, 무작위, 이중맹검, placebo대조 임상시험으로 시험약물은 Ramipril과 항산화제로서 심혈관질환 예방효과가 있는 것으로 알려진 Vitamin E이며 각각 Placebo와 비교 임상시험을 하였습니다. 투여용량은 Ramipril의 경우에 1일 1회 2.5mg으로 시작하여 1일 1회 10mg까지 증량하였으며 Vitamin E은 1일 400 I.U. 투여하였습니다. 19개국가에서 267개 병원이 HOPE study연구에 참여하였으며 6개월마다 follow-up을 하여 6년간 실시하도록 계획된 임상시험입니다. 시험에 참여한 환자는 55세 이상의 환자로 평균연령은 65.9세이었으며 심장질환이 발병되었던 환자, 말초혈관질환 환자 및 non debilitating stroke기왕력이 있는 환자와 같이 심혈관질환에 대하여 높은 위험인자를 가지고 있는 환자 또는 위험인자를 1가지이상 가지고 있는 당뇨병환자를 대상으로 시험하였으며, 심부전환자나 low ejection fraction을 나타내는 환자는 본 시험에서 제외되었습니다. 또한 ACE inhibitor제제 및 Vitamin E를 복용하였던 환자는 본 시험에서 제외하였고 시험기간중에 본 시험에 참여하기 전에 복용하였던 약물은 계속하여 복용하도록 하였습니다. 본 연구의 primary endpoint (1차 평가항목 )는 심혈관질환으로 인한 사망, 심근경색 및 뇌졸중과 같은 심혈관질환 발병에 대한 효과였으며, secondary endpoint (2차 평가항목)는 unstable angina로 인한 입원, 혈관재관류시술 (revascularization)의 필요성, 심부전발병으로 인한 입원 등에 미치는 효과였습니다. 이미 말씀드린 바와 같이 HOPE study의 임상시험기간은 6년이었으나 시험이 끝나기도 전에 Ramipril투여군과 Placebo대조군간에 통계적으로 유의성있는 차이가 나타남에 따라 Data and Safety Monitoring Board의 독자적인 결정에 따라 1999년 3월에 조기에 임상시험을 종결하였습니다. 따라서 임상시험을 실시한 기간은 평균 4년이었습니다.
다음은 HOPE study결과에 대하여 말씀드리겠습니다. 표의 수치는 Placebo 대조군과 비교한 상대적 위험 감소율(Relative Risk Reduction)을 나타낸 것으로 Ramipril투여군은 Placebo대조군에 비하여 심혈관질환으로 인한 사망을 25% 감소시켰으며, 심근경색의 발병을 20%, 뇌졸중의 발병을 31% 감소시켰고 각 평가항목을 종합한 combined endpoint는 22% 감소하였습니다.
이미 고재기교수께서 말씀하신 것처럼 뇌졸중의 주요 위험인자중의 하나가 고혈압으로, 고혈압을 조절하면 뇌졸중의 발병이 감소한다는 것은 이미 여러 임상연구결과를 통하여 밝혀진 사실입니다. 그러나 HOPE study에서 Ramipril투여군의 평균 혈압이 연구참여시에는 139/79㎜Hg, 1개월후에는 133/76㎜Hg, 2년후에는 136/76㎜Hg, 시험종료시에는 137/76㎜Hg로 혈압강하효과가 현저하게 나타나지 않았음에도 불구하고 Ramipril투여군에서 뇌졸중의 발병이 유의성있게 감소되었다는 것은 혈압강하효과이외의 효과가 중요하게 작용한 것으로 생각할 수 있습니다. 또한 Ramipril투여군은 대조군에 비하여 unstable angina로 인한 입원을 유의성있게 감소시키지는 못하였으나 심부전으로 인한 입원을 16% 감소시켰고 revascularization시술의 필요성도 15% 감소시켰으며 각 평가항목을 종합한 secondary endpoint는 23% 감소하였습니다. 다음은 HOPE study의 subgroup분석의 일부를 간단히 살펴 보겠습니다. 시험기간중에 정상적인 ejection fraction을 유지하고 있는 환자를 대상으로 한 subgroup에서 Ramipril투여군은 대조군에 비하여 cardiac arrest발병을 37% 감소시켰으며 sudden death를 19% 감소시켰습니다. 당뇨병환자만을 대상으로 한 subgroup분석에서 Ramipril투여군은 대조군에 비하여 심혈관질환 발병을 38% 감소시켰고, 심근경색을 21%, 당뇨병 합병증발병을 16%, 신증발병을 22% 감소시켰습니다. 일반적으로 당뇨병환자의 심혈관질환 발병위험이 비당뇨병환자에 비하여 2 4배 높기 때문에 당뇨병환자에 대한 심혈관질환의 예방적 치료가 임상적으로 매우 중요합니다.
따라서 HOPE study는 심혈관질환 발병위험이 높은 당뇨병환자에게 새로운 치료기회를 줄 수 있다고 생각합니다. 다음은 Vitamin E에 대한 연구결과입니다. Vitamin E투여군는 Placebo대조군에 비하여 심혈관질환으로 인한 사망, 심근경색 및 뇌졸중의 발병을 오히려 증가시켰습니다. 또한 Vitamin E 투여군는 대조군에 비하여 unstable angina 및 심부전으로 인한 입원 및 revascularization시술의 필요성도 오히려 증가시키는 결과를 나타냈습니다.
결론적으로 Vitamin E는 심혈관질환 예방효과가 없는 것으로 밝혀진 반면에 Ramipril은 심근경색 및 unstable angina가 발병되었거나 revascularization시술을 받았던 심혈관질환 기왕력환자 또는 말초혈관질환 및 non debilitating stroke를 가지고 있는 환자에게 있어서 심혈관질환의 재발을 방지할 수 있으며, 다른 위험인자를 가지고 있는 당뇨병환자에게 있어서 심혈관질환의 발병을 예방할 수 있다는 결론을 얻을 수 있습니다. 따라서 의학분야의 괄목할만한 발전에도 불구하고 심혈관질환으로 인한 사망환자수가 점차 증가하고 있는 상황하에서 HOPE study는 심혈관 질환의 재발 및 발병예방에 있어서 새로운 치료의 기회를 제공하고 있다고 말씀드릴 수 있습니다.

◆배종화교수(좌장):이일섭상무께서 Ramipril의 심혈관질환 예방효과에 대한 작용기전에 대하여 말씀하여 주시기 바랍니다.

◆이일섭상무:고재기교수께서도 이미 말씀하신 것처럼 고혈압 환자에게 혈압강하제를 투여하여 혈압을 조절하면 뇌졸중 등과 같은 심혈관질환의 발병을 줄일 수 있다는 사실은 많은 임상시험을 통하여 입증되었습니다. 그러나 HOPE study에 참여한 환자의 절반이상인 53.5%가 정상혈압을 가진 환자이었기 때문에 HOPE study에서 나타난 Ramipril의 평균 강압효과는 수축기혈압 3 ㎜Hg, 이완기혈압 1~2㎜Hg정도에 불과합니다. 슬라이드에서 보시는 바와 같이 수축기혈압이 10~15㎜Hg 감소할 때에 뇌졸중의 발병이 40%, 심근경색의 발병이 15% 감소하며, 수축기혈압이 3.3㎜Hg 감소할 때에는 뇌졸중의 발병이 13%, 심근경색의 발병이 5%정도 감소합니다. 그러나 HOPE study에서 수축기혈압의 평균 강압효과가 3㎜Hg인데 비하여 Ramipril투여군에서의 뇌졸중의 발병은 28%, 심근경색의 발병은 21% 감소하였습니다.
따라서 HOPE study에서 나타난 결과가 강압효과만으로 나타난 효과보다 크게 나타났기 때문에 Ramipril의 심혈관질환 예방효과도 혈압강하효과이외에 다른 효과가 작용한 것으로 판단하고 있습니다. 이미 잘 알고 계시는 것처럼 ACE inhibitor는 혈액중에 존재하는 Renin-Angiotensin system뿐만 아니라 조직에 존재하는 Renin-Angiotensin system에도 작용합니다. 혈액중에 존재하는 Renin-Angiotensin system는 혈압조절에 관여하며, 조직에 존재하는 Renin-Angiotensin system은 심근비대, 혈관벽비후 등 장기손상에 관여합니다. HOPE study에서 나타난 Ramipril의 심혈관질환 예방효과는 혈압강하효과이외에도 조직에 존재하는 Renin-Angiotensin system에 작용하여 나타나는 장기보호효과에 기인하는 것으로 추정하고 있습니다.

◆배종화교수(좌장):그렇다면 HOPE study에서 나타난 결과가 다른 ACE inhibitor에서도 나타난다고 볼 수 있습니까 ?

◆이일섭상무:HOPE study와 같이 정상혈압환자를 포함하여 실시한 임상시험에서 심혈관질환 발병 및 재발의 예방효과가 입증된 약물은 Ramipril이 유일한 ACE inhibitor입니다. ACE inhibitor들은 작용기전이 동일하여도 물리화학적, 효소동력학적 및 약물동력학적인 측면에서 다양한 차이를 나타내기 때문에 동일한 임상적인 결과를 나타내지 않습니다. 일례로 ACE inhibitor들은 반감기가 다르기 때문에 제품에 따라 1일 투여횟수가 다를 수 있으며 angiotensin converting enzyme을 억제하는 효과가 다르기 때문에 투여용량이 각기 다릅니다. Ramipril은 물리화학적, 효소동력학적 및 약물동력학적인 측면에서 다른 ACE inhibitor들과 차이를 나타냅니다. 슬라이드에서 보시는 바와 같이 Ramipril은 다른 ACE inhibitors에 비하여 지용성이 큽니다. 따라서 조직에 존재하는 Renin-Angiotensin system에 보다 선택적으로 작용한다고 말씀드릴 수 있습니다. 또한 기존 ACE inhibitors에 비하여 angiotensin converting enzyme에 대한 친화성이 크고 angiotensin converting enzyme와 안정한 결합체를 형성하기 때문에 angiotensin converting enzyme에 대한 억제효과가 뛰어납니다. Ramipril은 반감기가 13~17시간으로 기존 ACE inhibitor에 비하여 매우 길기 때문에 약물작용부위에 지속적으로 작용합니다. 이와 같이 Ramipril은 물리화학적, 효소동력학적 및 약물동력학적인 면에서 뚜렷한 차이를 나타내기 때문에 기존 ACE inhibitor와 다른 임상결과를 나타낼 수 있다고 말씀드릴 수 있습니다. 물론 Ramipril과 같은 효과를 나타내는 ACE inhibitor도 있을 수 있겠지만 임상시험을 통하여 효과가 입증되지 않았을 뿐만 아니라 어느 용량에서 심혈관질환 예방효과를 나타내는 지가 임상시험을 통하여 밝혀지지 않았기 때문에 임상적으로 다른 ACE inhibitor가 심혈관질환 예방효과가 있다고 말씀드릴 수 없습니다.

◆배종화교수(좌장):의약품은 임상시험을 통하여 효과가 입증되지 않은 한 효과가 있다고 말할 수 없는 것은 당연하다고 하겠습니다. HOPE study에 대하여 궁금하신 사항이 있으시면 추가로 질문하여 주십시요.

◆정남식교수:HOPE study에서 Ramipril의 투여용량이 최대용량인 10mg인데 평균 강압효과가 수축기혈압 3 ㎜Hg, 이완기혈압 1~2㎜Hg정도에 불과한 이유와 부작용발현율에 대하여 말씀하여 주시기 바랍니다.

◆이일섭상무:슬라이드에서 보시는 바와 같이 대상환자의 46.5%만이 고혈압환자이었으며 시험에 참여할 당시에 Ramipril투여군의 평균 혈압이 수축기혈압 139±20㎜Hg, 이완기혈압 79±11㎜Hg이었습니다. ACE inhibitor는 혈관확장제와는 다르게 정상혈압을 과도하게 떨어뜨리지 않고 비정상적으로 높은 혈압만을 떨어뜨리는 특성을 가지고 있기 때문에 최대용량을 투여하였어도 평균 강압효과는 수축기혈압 3㎜Hg, 이완기혈압 1~2㎜Hg정도에 불과하였다고 말씀드릴 수 있습니다. 또한 부작용발현율과 관련하여 슬라이드에서 보시는 것처럼 마른 기침의 발현율이 Ramipril투여군에서 7.3%, Placebo대조군에서 1.8%로 차이를 보인 것이외에는 특별한 차이가 없었기 때문에 Ramipril을 10mg으로 증량하여도 내약성측면에서 문제가 없다고 말씀드릴 수 있습니다.

◆배종화교수(좌장):추가로 질문할 사항이 없으시면 좌담회를 마무리하겠습니다. 좌담회를 마치면서 다시 한번 강조하고 싶은 것은 고혈압에 의한 합병증의 발생은 성인 사망의 가장 중요한 원인이며 이로 인한 사회적, 경제적 손실이 매우 크다는 것입니다. 고혈압의 합병증에는 여러가지가 있지만 그중에서도 특히 뇌졸중은 우리나라에서도 성인 사망원인의 제1위를 차지하고 있으며 뇌졸중의 발병양상도 뇌출혈보다는 뇌경색증의 분포가 크게 증가하고 있고 또한 관상동맥질환같은 고혈압의 다른 합병증들의 발생도 크게 증가하고 있습니다. 그동안 고혈압 치료로 심혈관합병증 발생을 예방할 수 있다는 보고가 많았고 최근에는 HOPE연구에 의해서 안지오텐신 전환효소 억제제도 같은 효과를 인정받게 되었습니다. 우리나라에서도 고혈압 합병증의 발생을 예방하기 위해서 더욱 적극적으로 고혈압 환자를 치료하고 이러한 사실들을 홍보하는데 노력하여야 하겠습니다. 참석해서 훌륭한 발표를 하신 교수님 여러분에게 감사드리고 주최하신 의학신문사와 후원해 주신 한독약품 관계자 여러분에게도 감사의 말씀을 드립니다.

<정리=천미경 기자>

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