◆김상배박사:Squalene synthase를 선택적으로 억제하는 효과가 아이소플라본에 있다는 것을 저희들이 밝혀냈습니다. 그리고 아이소플라본 자체가 강력한 항산화제이기 때문에 유교수님이 말씀해 주신대로 저밀도 지단백의 산화를 막아줌으로써 혈관벽에 침착되는 것을 막아주는 효과외에 세포의 협착이라든지 사이토카인 등의 활동을 저하시킴으로써 혈관벽을 보호해 주는 작용이 있는 것으로 나타났습니다. 그래서 이러한 연구결과를 곧 학회지에 발표할 계획입니다.

◆김원회교수(좌장):여성 호르몬이 유방암의 빈도를 높일 수 있다하여 대체요법을 꺼리는 사람들이 많아서 요즈음은 여성 호르몬 작용이 장기에 따라 각각 다르게 작용하는 약들을 만들어 시중에 내놓고 있습니다. 예를 들면 뼈나 혈관에는 에스트로겐 작용을 그리고 유방이나 자궁내막에는 항 에스트로젠 작용을 하는 소위 SERM들이지요. 외국의 많은 논문들이 일본 중국이나 한국도 마찬가지입니다만 일본 여성들이 유방암의 빈도가 백인의 1/7밖에 되지 않은 것은 어려서부터 콩과 콩제품을 많이 먹었기 때문이라고 하는데 어떤 논문에서 이런 가설을 보았습니다. 결국 phytoestrogen이 일찍부터 유방의 에스트로겐 수용체와 부분적이나마 bind하고 있으면 그만큼 estradiol이 유방에 덜 작용한다는 것이지요. 여성호르몬도 콜레스테롤처럼 좋은 에스트로겐이 있고 나쁜 에스트로겐이 있는 셈이라는 겁니다. 전에는 우리 동양 3국에 유방암이 적은 것이 유전적인 원인이라고 생각했었는데 미국에서 중국이나 일본이민 5세들에서 보면 자기네끼리 결혼을 했어도 유방암을 비롯한 성인병의 빈도가 백인과 똑같다는 겁니다. 결국 유전이 아니라 음식과 관계가 있다는 증명이 된 셈이지요. 임인경교수께서는 어떻게 아이소플라본이 항암작용을 할 수 있는지 그 기전에 대해 말씀해 주셨으면 합니다.

◆임인경교수:Isoflavonoid 는 콩종류 식품을 섭취하였을 때 소변을 통하여 배설되는 대사산물로서 두가지 대표적인 배설물은 genistein과 deidazein이라는 flavone이 있습니다. 역학적 조사에 의하면 콩성분이 많은 식품을 먹은 사람에서는 전형적인 서구식 식사를 하는 사람들에 비하여 genistein 배설량이 약 30배 높다고 합니다.
Genistein의 항암 및 항발암기전, 그리고 암발생억제기전에 관한 연구논문수는 최근 5년 사이만도 1,000여 편이 넘는 것을 볼때, 소변내 배설물인 flavone류에 관한 관심이 지대함을 알 수 있습니다.
Genistein의 대표적인 생화학적 활성은 △아미노산의 일종인 tyrosine 에 인산화를 유도하는 tyrosine kinase 활성억제 △DNA topoisomerase II & S6 kinase 활성억제 △Protein kinase C 활성억제 △CDK (cyclin dependent kinase) 활성억제 및 CDK inhibitor 발현증대 △항산화능 △estrogenic/antiestrogenic 유사효과 △호르몬 유사체인 prostaglandin E2, F2의 합성 억제 및 불활성화 촉진능 △신생혈관생성억제능 등을 들 수 있습니다. 따라서, flavonoid에 의한 항암능은 호르몬 의존성 종양, 특히 여성의 유방암이나 자궁내막암, 남성의 전립선암 그리고 대장암 발생억제 효과가 큽니다.
Flavonoid 의 신생혈관억제능은 각종 종양의 전이(metastasis) 억제 및 동맥경화증 등의 혈관질환의 발생 억제효과 등이 보고된 바 있습니다.
Genistein의 위와같은 생화학적 활성과 항발암 또는 항암작용 사이의 관계를 간략하게 설명하면 다음과 같습니다. 암세포의 특징을 크게 두 가지로 본다면 세포의 모양 및 성질의 변형과 무절제한 증식현상을 들 수 있습니다. 변형된 세포의 무절제한 증식은 세포막에 도달한 각종 호르몬이나 세포성장인자들 (growth factors)에 의한 자극이 세포내 신호전달물질들의 인산화 및 탈인산화반응의 연속된 신호에 의하여 핵으로 전달되어 핵분열 및 세포질분열이 일어남으로써 진행됩니다. 이때, 중추적인 역할을 하는 단백질들이 위에서 열거한 tyrosine kinase, S6 kinase, Protein kinase C 등 입니다. 이들 kinase 라는 효소들은 세포 내 신호전달 단백질들을 인산화 시키며 이러한 일련의 반응에 의하여 세포증식신호는 핵에 도달합니다. 그러나 genistein 같은 flavonoid들은 kinase의 기능을 억제함으로써 암세포 성장을 방해합니다. 또한 세포분열을 수행하는 핵단백질로는 cyclin과 CDK라는 단백질의 복합체에 의한 RB(retinoblastoma) 단백질의 인산화가 필수적 과정인데 genistein은 cyclin-CDK 복합체의 작용억제제인 CDK inhibitor(p21 WAF1)의 발현을 증가시킴으로써 RB단백질의 인산화를 방해하여 DNA합성을 저해하고 세포분열을 억제합니다.
또한, DNA topoisomerase II 는 단단히 포장되어 있는 DNA 구조를 풀어서 DNA 복제를 수행하고 딸세포를 만드는데 필수적인 효소이지만 genestein 은 이 기능을 저해함으로써 암세포증식을 방해하게 됩니다. 발암과정이 개시되기 위하여는 DNA 돌연변이 현상이 필수적이며 암세포 발생을 위하여는 DNA 게놈의 불안정화를 통한 일련의 유전자 돌연변이현상이 요구됩니다. 우리 몸안에서 발생되는 각종 유리산소기 (oxygen and peroxy radicals) 들은 DNA 이중 나선의 절단 및 돌연변이 현상을 유도하여 발암과정을 촉진합니다. Genistein은 antioxidant의 기능을 발휘함으로써 발암과정을 억제하는 능력이 보고되어 있습니다. 우리가 섭취하는 각종 지방산의 과산화 현상을 억제함으로써 대장암 발생을 감소시키고, COX(cyclooxygenase) 의 활성을 억제하며 PGDH (prostaglandin dehydrogenase) 활성을 촉진함으로써 각종 prostaglandin의 합성을 억제하고 불활성화를 의미있게 저해함으로써 대장암 발생을 감소시킵니다.
마지막으로 신생혈관생성능은 암세포의 증식 및 전이를 위하여 절대적으로 요구되는 현상인데 flavonoid 들은 bFGF(fibroblast growth factor)에 의한 혈관내막세포의 성장을 억제하며 모세혈관 모양의 튜브 형성능을 저해함으로써 신생혈관생성능을 방해함이 보고되었습니다.
이상의 생화학적 작용기전은 주로 genistein을 중심으로 연구된 보고들이나 이의 유도체에 속하는 3, 4-dihydroxyflavone 이나 4-hydroxyflavone 등은 genistein에 비하여 항발암기능이 뛰어나다는 보고 등이 있습니다. 그러므로 이와같은 유도체들의 부작용 여부에 관한 동물실험을 거친 후 이들을 daily supplement로 이용하는 발암예방책을 시도해 보는 것도 가능하리라 생각됩니다.

◆김원회교수(좌장):감사합니다. 상당히 상세하게 메커니즘을 말씀해주셨습니다. 그렇게 되면 유방에만 관계되는 것은 아니겠네요? 우리가 임상에서 알고 있는 것과 조금 다른 것은 HRT를 하면 대장암이 반으로 줄어드는 것으로 데이터가 나와 있습니다.

◆양승오교수:최근에 `골다공증의 최신지견'이라는 올 3월말에 중국에서 있었던 심포지엄의 책자에서 보면 중국은 의외로 콩섭취가 적다는 통계가 있습니다.
그렇습니까? 중국은 콩식품 섭취가 5g정도 된다고 밝혔습니다. 다른 아시아 국가가 40g정도라고 합니다. 아시아 국가중에서도 유전적 요인이라는 인종적인 측면이 비슷하다고 볼때 음식섭취 양의 차이에 의한 유병률의 차이를 잘 조사하면 어떤 메커니즘을 찾을 수 있을 것 같습니다. 혹시 이런 데이터가 있습니까?

◆유동준교수:질병 발생빈도, 유병률 등을 연구하는 분야를 역학이라고 하는데 중국의 경우는 아시아에서 인구가 가장 많고 지역이 넓지 않습니까? 예를 들면 서북부 지역에서는 뜨거운 것이나 따가운 독주를 많이 먹으니까 식도암과 위암이 많다고 합니다. 또 동부지역에서는 육류를 많이 먹기 때문에 대장질환이 많다고 합니다. 지역별로 다릅니다만 일반적으로는 아시아사람이 콩을 많이 먹는다고 돼 있습니다.일본이 가장 많고 그 다음이 중국입니다. 그래서 미국보다(암발생률이) 1/4~1/7일 밖에 안된다고 합니다. 콩 대두를 많이 섭취하는 것에 기인하는 것으로 돼 있습니다.
인간의 건강을 결정하는데는 4가지가 있다고 합니다. 캐나다 후생성에서 발표한 자료에 따르면 첫째가 유전 20%, 환경25%, 생활습관 45%, 의료시스템 10%로 돼있습니다. 그러나 최근에 미국에서는 유전10%, 환경 20%, 생활습관이 65%, 의료 5%로 나왔어요. 무엇보다 생활습관이 가장 높게 나왔습니다. 생활습관중에서도 45%를 차지하는 것이 식생활습관입니다. 식생활습관을 개선하면 암도 75%는 예방이 가능하다고 볼 수 있지 않겠습니까? 정확히 지역별로는 좀 다르지만 일반적으로는 아시아에서 일본 중국 순으로 콩을 많이 섭취하고 있습니다.

◆양승오교수:골다공증의 위험 요인을 말할 때 바꿀 수 있는 요인, 바꿀 수 없는 요인으로 나눠지는데 바꿀 수 없는 요인은 유전적인 소인이고 바꿀 수 있는 것이 훨씬 큰 영향을 주고 있는 것으로 보입니다. 콩섭취, 칼슘 섭취, 운동, 금연, 절주 카페인식품 자제 등 골다공증에서는 라이프 스타일이 더 강조돼야 할 것으로 보입니다. 아까 아이소플라본을 많이 먹어야 하는 시점도 peak bone mass(최대골량)가 일어나기 전이 좋다는 데이터가 나와있다고 하니까 골다공증의 치료 및 진단을 맡고 있는 의사들로서는 골다공증의 예방 쪽에 눈을 돌려야 할 것으로 보입니다.

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