한국얀센은 최근 인터콘티넨탈호텔에서 미국 버지니아 주립의대 코헨박사를 초청 'Current and future concepts in the study of the chronic wound with emphasis of the diabetic wound'에 대한 강연회를 개최했다. 코헨박사는 이날 강연에서 “당뇨성 족부궤양은 Amputation의 주요 원인으로 환자의 개인적 삶의 질 저하는 물론, 사회적으로도 많은 비용을 유발하는 중요한 질병”이라고 강조했다. 한편 이날 토론자로는 이병붕교수(삼성의료원 혈관외과·좌장)를 비롯, 박상훈교수(서울중앙병원 성형외과), 박정미교수(원주기독병원 재활의학과), 백무현교수(중대 용산병원 성형외과), 이경태교수(노원을지병원 족부정형외과),조성필교수(강남성모병원 성형외과), 홍성표교수(경희의대 성형외과)가 참석했다.〈편집자 註〉

▲당뇨성 족부궤양(Diabetic Foot Ulcer)의 특징

미국에는 약 1,600만명의 당뇨환자가 있는 것으로 추정되며 이중 15%인 약 240만명이 한번이상 당뇨성 족부궤양을 앓아 본 경험이 있습니다. 이중 6%인 96만명이 이로 인해 병원에 입원하게 되고 일반인 보다 15배나 높은 Amputation확률을 가지고 살아가게 됩니다. 또한 당뇨성 족부궤양을 치료하는데 드는 비용도 매우 비쌉니다. 완치시 까지 보통 36,000달러(약 435만원)이 들고, Amputation시에는 60,000달러(약 720만원)정도가 들며, 미국 전체적으로 수조원이라는 어마어마한 돈이 당뇨성 족부궤양치료에 사용되고 있습니다.

당뇨성 족부궤양은 미국내 외상을 제외한 Amputation의 제일 큰 원인이며, 연간 5만건이상 발생해서 총 5억 달러(약 6,000억원)의 비용이 소모되고 있습니다.

당뇨성 궤양의 특징을 살펴보면, 족저부위에 주로 발생하고 주변부위가 두꺼워져 부풀어 오르며, hyperkeratosis/anhydrosis 나타내며, 감염이 되면 농이 발생합니다.

Etiology를 보면 신경성이 60~70%로 많고 혈관성은 15~20%정도 입니다. 신경성 궤양은 통증, 압력, 온도등과 같은 외부 자극에 대한 감각을 잃게 되어 족부외상이 반복되어도 인식하지 못해 발생합니다.

운동신경의 이상은 위축증(Atrophy)을 유발하고 결국은 `Rocker Bottom'과 같은 발의 기형을 야기시킵니다.

한편 자율신경계의 이상은 decreased flare, decreased perspiration, autosympathectomy등을 초래합니다. 반면 혈관성 장애에 의해 hypoxia를 유발하여 dry skin with cracks, tissue death를 초래하고 감염에 대한 저항성이 약해집니다. 그 밖에도 inflammatory cell function, fibroblast function 등의 비정상이 나타납니다.

▲궤양의 측정(Ulcer Assessment)

궤양환자의 측정항목에는 병력/당조절/혈관상태/궤양상태 및 지속기간/이해도/영양상태/Footwear/처방약/신경조직 등이 있으며, 궤양의 측정항목으로는 궤양위치/물리적 특성/크기와 깊이/감염/tract or bone exposure/통증인지 정도, 혈관성 진단법에는Doppler/Ankle-Brach IALindex/TcPO2/Waveform/Toe Pressure/MRFlowmetry/Duplex Scans가 있습니다.

당뇨성 족부궤양의 분류에는 Wagner Grade법이 주로 사용되고 있습니다.

▲Debridement of diabetic ulcers

우선 건강하고 혈관이 있는 조직만 남겨두고 모든 necrotic & fibrotictissue를 도려내야 합니다. 이때 enzyme이나 whirlpool등을 사용해서는 안됩니다.

Debridement후에는 상처를 보호하기 위하여 특별히 고안된 신발을 신토록 합니다.

▲Amputation

Amputation의 Etiology를 살펴보면 궤양이 84%로 가장 많은 비율을 차지하고 있습니다.

처음 Amputatioin한 사람이 두번째 amputation을 한 비율은 1년내가 9~20%, 5년내가 25~51%로 매우 높습니다. 또한 Amputation을 한 환자가 죽은 비율도 3년이내가 20~50%, 5년이내가 39~56%로 높습니다.

이밖에도 amputation으로 인한 직장생활의 불능, 사회활동의 제약, 그로 인한 수입의 감소등 삶의 질 저하는 이루 말할 필요도 없을 것입니다.

Amputation은 주로 Gangrene/Intolerable pain/Septic과 같은 경우에 고려하게 됩니다.

▲Infection

당뇨성 궤양부위의 감염은 대개 여러종류의 미생물에 의한 복합감염의 경우가 많고 초기 진단이 어렵습니다. 항생제 사용은 systemic 하게 infection 되었다고 판단되는 경우가 아닌 한 topical antibiotics를 사용하여야 하고, 그것도 감염부위 조직 1g당 10<&23660>이상일 때만 사용하는 것이 좋습니다.

Systemic antibiotics는 만성상처부위까지 도달하기가 쉽지 않고 오히려 내성균만 증가시킬 우려가 있습니다.

만성상처부위에서의 bacteria는 inflammatory cell을 증가시켜 이들로 하여금 destructive enzyme을 분비시켜 growth factor를 분해하고 상처조직을 오히려 파괴시킵니다.

그러나 이러한 작용은 1g당 10<&23660>이상 bacteria가 존재할 때에만 문제가 됩니다. Swab culture는 오히려 상처부위에 대해 mislead할 우려가 있으므로 empiric treatment가 더 좋은 방법이라고 생각합니다.

▲Prevention of ulcer recurrence

당뇨성 족부궤양의 재발을 방지하기 위해서는 우선 혈당조절을 잘 해주고, debridement 및 적절한 신발착용과 같은 방법으로 발이 압력을 받지 않도록하며, 외상을 받지 않도록 매일 점검하고 평생에 걸친 교육 등이 중요합니다.

이제 의사들은 환자의 족부가 더 이상 쓸 수 없게 되어 잘라 버리는 역할에서 벗어나, 환자의 상처를 완치할 수 있도록 더욱 더 노력을 하여야 합니다. 다행히 다음에 소개하고자 하는 recombinant human growth factor를 이용한 새로운 technique들이 개발되어 당뇨성 족부궤양의 치료에 대한 기대를 높일 수 있게 되었습니다.

▲Growth factors:a new era in wound healing

1970년대가 new wound dressing의 세대를 열었다면 1990년대에는 wound healing process에 있어서의 growth factors의 세대를 시작한다고 이야기 할 수 있습니다.

Growth factor란 마치 hormone처럼 세포의 활동을 조절하는 peptide종류를 이야기 합니다. Growth factor를 상처부위에 바르면 만성궤양의 치유과정을 도와주고 조직재건과정을 가속화시켜 줍니다. 이러한 growth factor에는 PDGF(platelet derived growth factor), TGF(transforming growthfactor), EGF(epidermal growth factor), IGF, FGF등이 있습니다.

이중 PDGF인 becaplermin(상품명 Regranex)만이 유일하게 FDA승인을 받은 Growth factor입니다. Becaplermin은 2 subunits으로 된 30kDa크기의 homodimer로 구성되어 있습니다.

PDGF는 neutrophils, macrophages, fibroblasts, smooth muscle cell등에 chemotactic activity를 나타내며, fibroblasts, smooth muscle cells등의 증식을 유발하고 collagen, extracellular matrix protein의 생성을 촉진하고 angiogenesis를 증진시키는 역할을 합니다.〈그림 1〉

〈그림 2〉에서 보는 바와 같이 placebo와 becaplermin을 비교한 결과, 1주까지는 차이가 없었으나 1주 후부터는 becaplermin을 사용한 군이 placebo보다 훨씬 더 효과적으로 치유효과를 나타냄을 볼 수 있습니다.

〈그림 3〉은 DFU환자 118명을 대상으로 한 double-blind, placebo-controlled, multicenter 임상실험결과를 나타냅니다. 보시는 바와 같이 Regranex사용 군이 placebo에 비해 훨씬 높은 완치율을 보이고 있습니다.

〈그림 4〉는 3종류의 clinical trial을 통합분석한 결과를 나타낸 것입니다. Placebo gel에 비해 Regranex사용한 군이 45%나 더 높은 완치율을 나타냈습니다.

▲Wound care practices: importance of debridement

조사결과 debridement 비율이 높을수록 완치율도 높아짐을 발견하였습니다. Regranex는 반드시 good ulcer care practice와 함께 사용되어야 합니다.

Good ulcer care practice에는 initial sharp debridement, pressure relief, control of infection, 그리고 maintenance of a moist, clean wound environment등이 포함됩니다.

Growth factor에 영향을 주는 요인을 보면 GF자체의 합성/분비/활성화,enzyme에 의한 분해/비활성화, protease inhibitors등이 있습니다. Chronic Wound site에서는 일반 상처에 비해 PDGF농도는 낮고 protease의 농도는 훨씬 높게 나타납니다.

결론적으로 chronic wound site에서는 PDGF가 작용하기 부적합한 환경이라고 말할 수 있습니다. 따라서 적절한 debridement는 상처부위의 환경을 PDGF가 작용하기 유리한 조건으로 바꾸어 주어 치료율을 높이게 됩니다.

[질의응답]

◆홍성표교수(경희의대):Rat model에서의 Growth Factor 사용경험이 있고 이를 PSRC에 발표한 적이 있는데 실제 사람에게서 사용하였을 때 어떤 차이가 있습니까?

◆코헨박사:사람에서는 동물보다 좀 더 복잡하고 결과관측이 어려운 점이 있습니다. 아직 PDGF사용은 초창기라 정확한 사용방법과 기작들을 알기까지는 시간이 좀 걸릴 것입니다. 아마도 다음 연구과제는 protease inhibitor에 대한 것이라 생각됩니다. 이들과 PDGF의 복합 작용에 대한 연구도 흥미있을 것입니다.

◆박정미교수(원주기독병원):한국에서는 Diabetic Ulcer Prevention을 위해 Patient education과 Vitamin C 사용하고 있습니다. 혹시 이를 위해 사용하고 있는 specific regimen이 있는지, 또 가끔 Local hyperbaric oxygen을 사용하는 데 이에 대해서는 어떻게 생각하는지 말씀해 주십시오.

◆코헨박사:Multiple vitamin은 매우 중요한 Nutrition 요소입니다. 이밖에도 Family education, clean feet, 적절한 신발, pressure relief등도 예방에 중요한 요소들입니다. DFU의 치료에는Vascular development가 중요합니다. 아직 pulse을 느낄 수 있다면 healing 가능성이 높습니다. 이런 환자는 Doppler test등과 같은 test가 필요하며, Ulcer를 치료하기 위해 성형외과,혈관외과, 족부정형외과 등의 Team으로 구성된 의사들에 의한 체계적 접근이 중요합니다. 때론 환자의 심리적 안정을 위해 정신과의사도 포함되기도
합니다.

세계적으로도 diatologists는 당뇨성 족부궤양에 그렇게 많은 관심을 가지지 않는 것이 문제입니다. 이것이 미국에서도 15~20%나 되는 높은 amputation 비율을 보이는 이유입니다. Local hyperbaric oxygen은 효과 없습니다. 아직 효과 있다는 증거도 없으나 미국에서도 사용되고 있습니다. 이것은 범죄행위입니다. 이것은 제 할머니가 몸이 이상하다고 할 때마다 먹으면 괜챦을 거라고 주는 닭죽과 같은 것입니다.

여러분께 질문이 있습니다. 실제로 누가 chronic wound를 주로 처치합니까? 솔직히 이야기 하자면 많은 경우 간호원이 처치하고 때론 저에게 새로운 건의를 하기도 합니다. 한국에서도 간호사들이 직접 의사결정을 하는지요?

◆옹상석교수(노원을지병원):을지병원은 700병상을 가지고 있고 당뇨환자는 우선 내과에 접수되어 족부정형외과로 consult합니다. Resident 또는 Intern들이 주로 돌보고 간호사는 아직 직접 치료하지는 않습니다.

◆이경태교수(노원을지병원):상태가 심하지 않으면 내과, 심하면 족부정형외과에서 처치하고 그 결정은 의사들이 하고 있습니다.

◆코헨박사:아직도 상처부위에 betadine, hydroperoxide등의 소독제를 습관적으로 사용하는 의사들이 있으나 이는 오히려 상처치유를 지연시키고 더 악화시키는 것입니다. 보다 효과적인 상처치유를 위해 여러 분야의 의사들이 팀을 이루어 체계적으로 치료하는 추세입니다. 간호원은 미국에서는 팀원으로 참여하여 주관적인 역할을 하고 있습니다. 어떻게 Regranex를 사용하도록 교육하는 가가 매우 중요합니다. 어떻게 효과적으로 교육을 시킬 것인지?

◆이병붕교수(좌장):아직도 80%의 의사들이 DFU는 내과에서 보는 병으로 알고 있습니다. DFU clinic운영의 문제가 정형/성형외과 선생들이 관심을 많이 보이지 않습니다. 이제부터라도 10명의 관심있는 의사들이라도 한달에 한번이라도 모임을 가지는 것이 어떤지?

◆이경태교수(노원을지병원):아직도 Betadine soaking하는 의사들이 많이 있습니다. 우선 의사들의 의식전환부터 시작할 필요성이 있습니다.

◆이병붕교수(좌장):Topical infection된 부위를tissue culture 결과, positiveresult가 나왔다면 이에 대한 해석은 어떻게 하는지요?

◆코헨박사:Swab으로는 실제로 상처부위에 무슨 종류의 pathogen에 의해 감염되었는지 알지 못합니다. Bacterial Count가 중요하나 문제는 실험실에서 검출하기가 어렵다는 것입니다.

따라서 empirical 하게 많이 사용하고 있으며 Systemic Antibiotics는 chronic wound에 효과적으로 작용하지 못한다는 연구결과가 있습니다. PDGF가 정확한 이유는 잘 모르나 Bacteria 숫자를 줄이는 것은 사실입니다. (아마도 blood supply증가시켜 면역기능을 강화시킴으로 여겨집니다).

◆코헨박사:Wound size 가 클수록 치유시 까지 걸리는 시간은 더 오래 걸립니다. 따라서 Wound size에 따라 분류할 필요성 있습니다. 오늘 밤에 이야기 한 것은 빙산의 일부분에 지나지 않을 것입니다. 얼마 지나지 않아 Molecular biology가 의학분야의 발달에 이바지 할 수 있는 기회는 어마어마할 것입니다. Cytokine은 이제 앞으로 무한히 발전할 분자생물학의 한 부분으로 미래의학의 장을 여는 계기가 될 것입니다.

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