◆김원회 교수(좌장):예, 감사합니다. 결국 tibolone cardiovascular system에도 긍정적인 효과가 있다는 말씀이셨습니다. 그러면 정남식교수께서 cardiologist에 관점에서 CVD관련 tibolone의 effcet에 관해 설명해 주시지요.
◆정남식 교수:우리가 여성에서 호르몬 대체투여요법을 시행할 때 두 가지점을 고려하여야 한다고 생각합니다. 첫째, 호르몬이 심혈관계에 미치는 영향과 둘째, 심혈관 질환의 위험요소를 어떻게 조절할 것인가 하는 점입니다.
즉, estrogen을 투여했을 때 혈압이나 맥박 그리고 심장에 직접 나쁜 영향을 주지 않으면서 동맥경화증을 예방할 수 있는 효과가 있으면 매우 좋겠지요. Livial의 심혈관에 대한 효과를 살펴보면 사람에서 Livial을 투여해 동맥경화의 변화를 측정한 연구는 없지만 동물실험에서는 동맥경화 발생이나 촉진을 감소시킨다는 보고는 나와있습니다.
협심증 환자에게 Livial을 투여했을 때 협심증의 발현을 둔화시키고 운동능력을 증가시키는데 이는 심장에서 허혈을 감소시키는 효과가 아닌가 생각됩니다. 또한 심장에서 심박출량을 증가시킵니다. 나이가 들면 심장의 이완기능이 감소하게 되는데 Livial은 심장의 이완기능을 향상시켜서 심장이 충분한 피를 받아들이고 혈액을 내보낼 수 있게 해 심박출량을 증가시킵니다.
나이가 들면 말초혈관 저항이 증가함으로써 혈류량이 감소하게 되는데 이때 Livial을 투여하면 말초혈관의 저항을 감소시켜 혈류량을 증가시키고 따라서 신체의 각 부분에 혈류량이 개선돼 혈류량 감소에 의한 증상을 감소시킬 수 있으므로 좋은 장점을 지니고 있습니다.
두번째 심혈관 질환을 유발하는 위험인자를 어떻게 좋은 방향으로 개선시킬 수 있을까하는 관점에서 볼 때 Livial을 투여하면 혈증 총 콜레스테롤양은 변하지 않지만 중성지방. Lpa, ApoA, 등이 감소합니다. 문제는 HDL 콜레스테롤이 같이 감소하는 것으로 알려져 있습니다. 하지만 상기한 바와 같이 모든 지질효과를 종합하여 볼 때 동맥경화를 유발하는 해로운 방향으로 끌고 가지는 않습니다. 균형된 지질개선 효과를 유지한다고 말씀드릴 수 있겠습니다. 우리 체내에서 혈전이 생겼을 때 혈전을 빨리 녹일 수 있는 작용,
소위 혈전 용해 작용이 Livial을 투여함으로써 증가되는 효과를 볼 수 있다고 알려져 있습니다.
이러한 약제를 오랫동안 투여 할 때 발생할 수 있는 문제가 대사에 영향을 미칠 수 있는가 하는 것인데 심혈관 질환 환자의 약 30%가 당뇨병과 관련이 있고 여성의 심혈관질환 환자중에 당뇨병과 관계가 있는 경우는 많습니다. Livial은 당뇨병 악화와 내당성의 감소를 유발하지 않음으로서 상당히 좋은 장점이 있다고 생각됩니다.
◆김원회 교수(좌장):CVD관련하여 볼때 tibolone이 전반적으로 균형된 지질개선 효과를 가진다는 말씀이시군요. tibolone이 breast에는 영향이 없고 심지어는 breast cancer risk를 떨군다는 주장이 제기되고 있는데 breast surgeon이신 노동영교수께서 breast에서의 tibolone에 관해 의견을 말씀해 주시겠습니까?
◆노동영 교수:tibolone의 tissue-specific한 특징에 대해 말씀드리면 tibolone이 실험적으로 좋은 데이터를 많이 가지고 있습니다. 특히 조직에서 estradiol의 농도를 낮추거나하여 우려했던 유방암과 관련해서는 보다 안심할 수 있습니다.
Tibolone은 Tamoxifen과 같은 효과가 있어서 그 anti-estrogen effect는 종양의 성장을 억제시킨다는 데이터도 있습니다. 비록 이런 데이터는 시험관수준이지만 고무적입니다.
한편으로는 임상적으로 tibolone은 우리가 estrogen을 사용할 때 breast에 통증을 많이 증가시키는데 그런 통증의 발생률을 낮췄다든지, 혹은 estrogen을 투여하고 mammography를 찍었을 때 density가 올라가는데, tibolone 사용시 음영의 밀도가 다른 제제보다 많이 떨어졌다는 임상적인 데이터가 있습니다.
과연 breast에 대해서 안전하게 쓸 수 있느냐 하는 것은 직접 예상 가능한 데이터가 있어야 할 것으로 생각합니다.
안전도는 단지 시험관 수준이 아니라 임상적인 데이터가 따라야 하겠습니다. 예를 들면 임상에서 유방암환자에게 tamoxifen을 쓸 때 이 환자의 estrogen withdrawal symptom(禁斷症狀)이 많이 나타나는데 tibolone으로 해결할 수 있을까하는 문제입니다.
즉, 유방암의 위험을 걱정하지 않고 폐경기 증후군이나 골다공증을 해결할 수 있다면 그런 이상적인 약은 누구든지 갈망하고 있는 상태인데 tibolone이 그런 일을 할 수 있기를 바라고 있습니다.
▲김원회 교수(좌장):tibolone의 tissue-specific한 면에 대해 각 tissue별로 전문가 선생님들의 의견을 들어보았습니다. 신소영전무께서 다시한번 tissue 별 효과를 정리해 주시겠습니까?
◆신소영 전무:tibolone은 tissue specific HRT제제인데 과연 tissue 별로 어떻게 specific한지를 함께 논의해 보았습니다. 요약해 보면 tibolone은 갱년기 증상과 비뇨생식기 증상에는 estrogen 같은(estrogenic) 효과를 내어 안면홍조나 야간 발한 등을 개선해 주고 위축된 질조직을 회복시켜 줍니다.
골에서도 estrogenic하게 작용하여 골밀도 감소를 예방하는 등 골다공증 발생을 예방해 주며, 심혈관계에서는 estrogenic하고 동시에 androgenic하게 작용하여 전반적으로 보았을 때 유익한 효과를 냅니다.
그런가 하면 무드와 리비도 면에서는 androgenic한 효과로 인해 성적인 측면의 경우 기존의 HRT 제제보다도 더 많은 개선 효과를 가집니다. 유방에서의 tibolone은 estrogen이 아닙니다.
이는 임상적으로는 유방긴장감의 발생이 매우 적다거나 mammographic density가 증가되지 않는 형태로 나타납니다. Tissue specific hormone인 tibolone은 자궁내막에서 estrogen이 아니기 때문에 자궁내막을 증식시키지 않고 따라서 프로제스토겐의 병용투여가 필요없으며 3개월 이내에 90%이상의 여성이 amenorrhea에 이릅니다.
즉 기존의 estrogen-based HRT제제들이 모든 tissue에서 무차별하게 estrogenic한데 비해 tibolone은 estrogenic한 효과가 필요한 곳, 즉 갱년기 증상, 비뇨생식기계, 골, 심혈관계 등에는 estrogenic하게 작용하며 유방이나 자궁내막 등 estrogen의 효과가 없어야 할 곳에서는 non-estrogenic하게 작용하는 것이지요. 그래서 tibolone은 tissue specific hormone이라고 명명하는 것입니다.
또한 기존 estrogen-based HRT제제들의 유방과 자궁내막에서의 바람직하지 않은 효과를 내지 않아 관심을 모으고 있는 SERMs나 bisphosphonates 등은 estrogen이 하는 고유의 유익한 일을 못한다는 근본적인 한계를 가지고 있지요.
가장 결정적인 것이 갱년기 증상이나 비뇨생식기 증상에 아무 효과를 발현하지 못한다는 점이지요. 이런 점에서 tibolone은 estrogen의 부작용이 없이 SERMs나 bisphosphonates처럼 주로 골에만 국한되지 않고 인체 각 부분에서 선별적으로 효과를 발현하므로 `tissue specific' concept에 가장 근접하다고 볼 수 있겠습니다.
◆김원회교수(좌장):잘 요약해 주셨습니다.
우리나라 경우 HRT의 사용이 많이 늦은 것은 사실입니다. 반면 HRT에 대한 리서치와 임상적인 면에서는 거의 선진국에 뒤지지 않는다고 할 수 있습니다.
마지막으로 박기현교수께서는 대한폐경학회 학술위원장으로 많은 경험이 있는 분입니다. 지금까지의 토론내용을 총 요약해 주시기 바랍니다.
◆박기현교수:제 개인적으로 볼 때 tissue-selective라고 하면 어떤 호르몬이 각 장기에서 tissue-specific 수용체에 있어서 tissue-specific effect를 낸다든지 또는 metabolize가 tissue-specific 수용체와 binding한다든지 좋은 점만 골라 선택적으로 나타나는 경향이라고 할 수 있습니다.
아직 Livial은 litorature base로 할 때 뇌와 climacteric syndrome에서 androgen 및 estrogen effect, 심장에서는 partial-estrogen effect, bone에서는 estrogen effect, breast에서는 non-estrogen effect, 그리고 자궁내막에서는 non-estrogen effect, vagina에서는 17-베타 estradiol과 미믹했는데 즉, 상당히 tissue selective한 효과를 가지고 있습니다.
그래서 현재 개인적으로 bleeding이 없고, breast effect도 없고, mammogram 6개월에 follow-up한 것을 보면 괜찮은 경우도 많이 있습니다.
결론적으로 개인적인 경험으로 볼 때 상당히 좋고 앞으로 전향적연구에서 유방암의 빈도와 cardiovascular disease의 risk가 확실히 낮게 나타난다면 이보다 좋은 tissue selective agent는 없을 것으로 생각합니다.
◆김원회교수(좌장):저도 상당히 동감합니다. 그런데 결국은 HRT가 폐경후 여성의 삶의 질을 증가시킨다는 것은 이미 검증됐다고 생각합니다. 그래서 HRT를 하는 것이 좋은가 아닌가는 논의의 대상이 아니라고 생각합니다.
또한 HRT를 사용하다 보니 문제점이 야기돼 결국은 SERMs와 the bisphosphonates와 같은 제제가 나왔는데 tibolone도 처음부터 tissue-specific하다고 나왔다는 것보다 HRT제제로써 SERMs가 나온 이후로 임상적으로 써보니 그냥 estrogen보다 좋은 점이 일부 발견된 것이라고 생각합니다.
반면 tissue-specific이란 용어를 쓰기에 좀더 연구가 필요하다고 생각하고 사실 체중이 약간 증가할 수 있고 피부에도 약간의 문제가 있을 수 있으므로 개선의 여지가 조금 있다고 생각합니다.
바쁘신 중에도 참석해 장시간 토론해 주신 여러분께 감사드립니다.