◆김원회교수(좌장):다음에는 tissue-specific한 차원에서 갱년기증상과의 연관성에 대해 박형무교수께서 말씀해 주시죠.
◆박형무교수:혈관운동성증상은 폐경 여성이 가장 많이 경험하는 갱년기 증상이며 또한 의사의 조언과 호르몬보충요법을 받는 가장 많은 원인입니다.
현재 조직특이성을 가진 tibolone은 이러한 관점에서 좋은 효과를 가지고 있습니다. tibolone 2.5mg은 가장 흔히 사용되는 conjugated estrogen 0.625mg이나 혹은 estradiol 2mg에 해당하는 정도의 혈관운동성증상에 대해 효과가 있습니다.
제 생각으로 이러한 조직 특이성을 보이는 tibolone의 가장 주된 적응증으로는 우선 혈관운동성증상을 들 수 있겠습니다.
또한 부인과 영역에는 상당히 많은 estrogen의존성 질환이 있습니다. 이러한 estrogen 의존성 질환을 치료하기 위해서 최근에 GnRH agonist를 사용하게 됩니다.
이런 대표적인 질환으로는 자궁근종이나 자궁내막증과 같은 질환을 들 수 있는데 이런질환에 GnRH agonist를 쓰게되면 난소기능이 억제되어 아주 심한 혈관운동성증상이라든지 골의 소실이 일어나게 됩니다. 즉, 갱년기 증상과 유사한 증상이 일어나게 되지요.
이러한 난소기능억제에 의한 부작용을 줄이기 위해 add-back요법을 사용하게 됩니다.tibolone은 자궁내막을 증식시키지 않으면서 GnRH agonist 치료효과도 감소시키지 않아서 add-back요법의 좋은 대안이 될 수 있을 것 같습니다.
유방암환자는 호르몬 치료법으로써 tamoxifen을 쓰고 있는데 약25%에서는 열성홍조가 발생됩니다.
이경우 상당히 조절하기 어렵고 더욱이 유방암이 있는 환자이기 때문에 난포호르몬을 사용한다는 것이 의사입장에서 마음이 내키지 않는데 이러한 경우 아주 좋은 적응증이 되겠습니다.
최근에 tibolone제제가 유방조직을 자극시키지 않는 것으로 밝혀짐으로서 유방암의 위험성을 걱정하거나 유방암의 병력이 있는 여성에서 매우 좋은 적응증이 되겠습니다.
비뇨생식기의 위축에 있어서도 tibolone은 여성호르몬 정도의 효과가 있다고 보고되고 있습니다. 특히 자궁내막을 자극하지 않는 반면 질에서 난포호르몬과 같은 효과가 있는 것이 큰 특징이라고 할 수 있습니다.
따라서 위추성 질염이 있는 환자의 경우 조직특이성을 가진 tibolone을 사용하면 질상피의 성숙이 초래되며 질 건조감, 성교통, 노인성질염등이 예방 혹은 치료될 수 있습니다.
그러나 자궁내막은 자극하지 않음으로 난포호르몬에 의한 자궁내막증식증이나 자궁내막암등과 같은 부작용은 초래되지 않겠습니다.
일반적으로 성기능은 estrogen에 의한 생식기관의 상태에 의존되고 성적 동기는 androgen에 의해서 조절되고 있습니다.
그런데 tibolone은 androgen과 estrogen의 두가지의 효과를 가지고 있어서 성적기능 뿐만 아니라 성적동기도 상당히 자극시킬 수 있기 때문에 성적활동에 좋은 영향을 미친다고 할 수 있겠습니다.
◆김원회교수(좌장):박형무 교수께서 폐경기증상과 비뇨생식기에 관한 tibolone의 effect에 관해 설명해 주셨습니다.사실 제가 tibolone에 관심을 갖기 시작한 것은 쓰다보니 환자의 리비도가 증가하는 것을 알면서부터 입니다.
어떤 책에서는 여성에게 androgen은 몰핀이라고까지 말하고 있습니다. 실제로 Livial을 쓴 환자의 경우 다른 제제를 추천할 때 거부하는 때도 있습니다.
결국 삶의 질을 얘기하면서 섹스를 빼놓고 얘기를 할 수 없기 때문에 우리가 여성의 리비도를 증가시켜주면서 orgasm의 빈도를 증가시킬 수 있는 것은 androgen이지 estrogen은 아니라고 생각합니다.
estrogen이 없어 질에 atrophy가 와서 섹스를 기피한다면 estrogen도 atrophy를 개선시켜 주기때문에 섹스에 도움이 되는 것입니다.
그러나 실제로 리비도와 무드를 증가시키고 아나볼릭 effect 때문에 전체적인 삶의 의욕이라든지 이런 모든 것과 관련이 있는 것은 androgen이고 estrogen은 간접적으로 관여한다고 할 수 있습니다.
그래서 androgen을 폐경후 여성에게 쓰는 것이 어떨까 하는 생각을 합니다. 그 동안 마땅한 약이 없던 차에 tibolone이 androgenic action이 있다는 사실을 알게돼 써왔던 것입니다.
현재로는 뚜렷한 데이타가 있는 것은 아니지만 성적능력을 개선하고 여성으로서 능력을 향상시킨다는 것을 알게 됐습니다.
그러면 지금부터는 tibolone의 tissue-specific effect가 bone과 관련돼서 어떤 작용을 하는지 임승길 교수께서 말씀해 주시죠?.
◆임승길교수:좌장께서도 언급하신 바와 같이 만일 HRT가 단순히 climacteric symptom의 개선 효과에 그치고 뼈의 소실을 예방할 수 있는 효과가 없었다면 아마도 오늘처럼 각광을 받지 못하였을 것으로 봅니다.
tibolone의 경우 여러 그룹들에서 뼈에 대해 긍정적인 효과가 있다는 것이 확인되고 있습니다. 우리나라를 방문한 Haenggi교수도 tibolone을 2년간 투여하여 척추부 골밀도를 약 2% 대퇴부 골밀도를 약1.5% 증가시킨 반면에 치료치 않은 환자들에서는 각각 -3.4% 및 -2.2%의 감소를 관찰하였다고 하였습니다.
이런 성적은 conjugated estrogen을 투여한 환자들의 성적과 큰 차이가 없는 것으로 보아 tibolone도 뼈에 estrogen 만큼이나 효과적임을 알 수 있습니다. 그런데 이런 tissue-specific effect를 보인다는 tibolone이 뼈에 어떤 측면으로 작용하는지에 대하여서는 더 연구가 필요할 것으로 보입니다.
최근 일부 동물실험 결과들을 보면 anti-estrogen, anti-progesteron, 및 anti-androgen을 각각 tibolone과 함께 투여할 경우 anti-estrogen을 투여한 군에서만 tibolon의 effect가 영향을 받아 골 소실이 관찰되는 것으로 보아 tibolone이 갖고 있는 뼈에 대한 긍정적 효과는 대부분 estrogen 수용체를 통한 효과임을 알 수 있습니다.
그런데 최근 연구들을 살펴보면 안드로젠 수용체가 cotical bone에 주로 분포하고 여성과 남성의 뼈가 형태학적으로도 차이가 있는 것으로 미루어 tibolone의 androgenic effect도 어느 정도 뼈에 긍정적으로 기여할 것으로 보입니다. 동시에 박형무 교수께서 말씀하셨듯이 GnRH유도체에 따른 인위적 폐경 유도시에 발생할 수 있는 골 소실(-5%/6개월)에도 tibolone을 투여할 경우 -1%의 골소실만 생겨 이들과 함께 투여할 경우 골 소실을 효과적으로 억제할 수 있을 것으로 봅니다.
한가지더 언급하자면 tibolone이 estrogen제제들과 다른 점 중의 하나는 SHBG증가 효과가 관찰되지 않는다는 것입니다. 즉 estrogen제제 투여가 SHBG를 약 160%나 증가시켜서 HRT투여에 따른 LH억제효과로 가뜩이나 감소하는 유리 테스토스테론을 더욱 감소시키는 반면에 tibolone의 경우는 이러한 부정적인 효과가 없다는 것입니다.
◆김원회교수(좌장):감사합니다. tissue-specific effect라는 개념을 액면 그대로 받아들일 때 느낀 점은 다른 estrogen 제제보다 좋다는 일반적인 생각이 드는 반면에 cardiovascular system에는 조금 다른 점이 있습니다. 즉, HDL을 증가시키지 못한다는 느낌이 있습니다.
tibolone이 tissue에 따라 선별적인 effect를 가진다고 하는데 그러면 cardiovascular system에 구체적으로 어떤 영향을 미치는지 집약적으로 말씀해주시지요.
◆최웅환교수:결국 cardiovascular system에 estrogen이 효과적인 것은 다 알려진 사실인데 과연 estrogen 제제와는 달리 tibolone은 어떤 selective specific한 effect가 있는지에 대해 말씀드리겠습니다.
estrogen 제제와 마찬가지로 tibolone 제제도 심혈관계혈류를 개선시키고 estrogen의 단점으로 지적된 coagulation effect를 예방해 줄 수 있어 estrogen보다는 낫다고 할 수 있겠습니다.
많은 사람들이 논의하고 있는 tibolone 제제의 동맥경화의 risk factor가 되는 HDL 콜레스테롤이 estrogen보다 떨어진다고 말씀드릴 수 있겠습니다.
특히 스테로이드가 cardiovascular system disease를 일으키는 예가 15가지 정도가 되는 것으로 알려져 있습니다.
실제적으로 tibolone 제제가 estrogen 제제보다 장점인 것은 비록 HDL콜레스테롤은 적어지지만 중성지방과 리포프로틴에이는 인비보(in vivo) 인비트로(in vitro)에서 20~30% 감소시킬 뿐만 아니라 ischcmic herat disease가 있는 환자에게 tibolone을 주고 트레이드멀엑사이드를 시켰을 때 효과적으로 혈류를 개선시켰다는 점에서 생체실험상에서는 상당한 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다.
전체적으로 estrogen과 tibolone을 비교했을 때 estrogen 제제는 사용시 혈전증(thrombosis, 血栓症)을 주의해야 하는데 tibolone 제제는 그런 점을 개선시켜줄 수 있고 소위 HDL 하나만을 따질 때는 약하지만 중성지방과lipo-protein에 이를 감소시키면서 심혈관질환을 예방할 수 있다는 측면에서는 더 많은 장점이 있다고 할 수 있습니다.