◆김원회교수(좌장):치료중 estrogen 호르몬이 자궁내막에 일으킬 수 있는 문제점 등을 박기현 교수께서 요약해 주시겠습니까.
◆박기현교수:estrogen 대체요법을 적용하는데 합병증 중에서 중요한 것이bleeding과 암에 대한 두려움인데 bleeding이 큰 비중을 차지하고 있는 것같습니다.
자료에 의하면 50~60%이상의 drop out rate가 bleeding으로 인해 생기는것 같습니다. estrogen은 폐경후 여성의 자궁내막에 증식증을 일으켜서 암을 일으키는 중요한 암 유발인자인 것으로 돼 있습니다.
그렇지만 현재 자궁이 있는 여성에서 estrogen 단독요법은 거의 없습니다.
그렇다면 자궁내막이 intact해 호르몬을 투여한다면 병합요법이나 주기적 요법에 의해 자궁내막에 암이 발생하는 것은 거의 걱정할 필요가 없을 것 같습니다.
제 생각에 estrogen을 투여하는데 주기적 요법과 병합용법이 있는데 치료도중에 bleeding되는 경우가 많습니다. 이런 경우 환자마다 progesterondose를 조절한다든지 또는 estrogen dose를 조절하든지 해 개인에 따라 조절하는 경우가 있습니다.
또 progesteron 도중에 PMS-syndrome이 있을 경우 우리가 어떻게 치료해야 될지 잘 모르는 경우도 있습니다.
◆김원회교수(좌장):progesteron의 병용으로 estrogen의 자궁내막에서의 부정적인 효과는 사실상 많이 극복이 되고 있지요. 그렇지만 breast가 여전히큰문제로 남아있는 상태인데 바로 유방암에 대한 우려때문입니다.특히 합병증도 그렇고 심지어 법률적인 문제도 고려해야 합니다. breast surgeon이신노동영교수께서 이문제에 대해 언급해 주시겠습니까?
◆노동영교수:사실 estrogen은 유방에 좋은 호르몬이죠. 젊은 사춘기 여성의 유방을 유방답게 만들고 성장발육에 필수 불가결한 것이지요. 하지만postmenopausal 여성에게 estrogen의 투여가 유방에 어떤 영향을 미치는지는 연구중입니다.
HRT는 물론 산부인과에서 많이 쓰고, 그에 따라 유방에 관한 상담도 많이하지만 사실 postmenopausal 여성에게 estrogen을 써서 유방이 팽팽해진다.
어떤 젊은 여성의 유방을 느끼게 한다는 이점도 있지만 그와 관련된 증상으로 breast 통증 또는 멍울이 만져진다든지 그리고 제일 중요한 breastcancer에 대한 막연한 불안감이 있는 것은 사실입니다.
호르몬제를 복용함으로써 breast cancer가 생기지 않나 하는 생각이 있기도 합니다. 또 실제로 breast cancer에 걸렸다고 주장하는 사람도 있습니다.
그래서 전세계적으로 연구결과들을 모아보면 다 증명하지는 못하지만 약25%정도에 있어서 breast cancer risk가 올라간다고 얘기하고 있는 실정입니다.
HRT를 주장하는 분들은 25%의 risk가 중요한 수치가 아니라고 생각하지만 일각에서는 실제로 breast cancer risk가 올라간다고 주장하고 특히 10년이상 장기간 사용시에 breast cancer가 올라간다고 주장하고 있습니다. 어쨌든 여성호르몬을 사용함으로써 불안요소로 작용하고 특히 한번 breastcancer 수술을 받은 사람이 과연 HRT의 필요성이 절실하지만 안전하게 쓸수 있는지 문제가 되고 있는 실정입니다.
실험적으로 어떤 세포에 estrogen을 과다하게 투여할 경우 세포의 성장을빠르게 한다든지 실제 직접 발암물질(carcinogen, 發癌物質)은 아니지만cancer를 형성한다는 증거는 있습니다.
◆김원회교수:예, 역시 breast에서의 estrogen은 여전히 우려할 만한 점을남기고 있군요.그러면 신소영전무께서 잠시 요약해 주실까지요.
◆신소영전무:estrogen으로부터 HRT가 시작되어 왔고 사실상 estrogen은그만큼 유익한 효과가 많지요. 갱년기 증상, 비뇨생식기계, 심혈관계 및 골에 있어서 특히 그러하지 요. 다만 이렇게 좋은 효과에도 불구하고 자궁내막과 유방 관련하여서는 암과 연상되는 부정적인 면이 있는 것도 사실입니다.
최근에는 estrogen의 우려점을 불식시켰다고 하는 제제들이 나오고 있지요. 김원회교수께서 이에 대해 논의해 보면 좋을 것 같은데요.
◆김원회교수(좌장):estrogen이 고유의 좋은 효과를 많이 가지고 있음에도불구하고 자궁내막암과 breast에서 바람직하지 못한 효과때문에 즉, 장기에따라 어떤 경우는 유리하며 또 어떤때는 불리하게 작용하므로 치료하는데어려움이 뒤따르고 있는 실정입니다.
최근에는 estrogen의 단점을 보완하는 제품들이 선을 보였지요. 그 대표적인 것들이 SERM과 bisphosphonates라고 할 수 있겠는데요.
최근에 selective estrogen receptor modulator(SERM)와 같은 제제가 나오면서 고무된 면도 있었는데 이런 제제가 유방암을 예방하고 뼈를 튼튼하게하고 자궁내막에는 문제없고 심혈관계에 긍정적인 효과가 있으면 좋지만 이와 같이 100% 만족할 수는 없어서 계속해서 SERM들이 나오고 있습니다.
여기에 대한 기본적인 배경과 임상에서 이 약이 이용될 때 장·단점이 있을수 있습니다.
이에 대해 임승길 교수께서 말씀해 주시지요.
◆임승길교수:지금 우리는 estrogen의 장점과 단점은 무엇이며 이를 어떻게 개선시킬 수 있을까에 대해 논의하고 있습니다. 좌장께서도 언급하셨지만 SERM이란 제제들은 여성호르몬 수용체 변조 물질들로 오래 전부터 많은 임상가들이 원하였던 약제 중의 하나라고 할 수 있습니다.
SERM제제는 유방암환자에서 여성호르몬 길항제로 개발한 tamoxifen을 장기간 치료하는 과정에서 자궁내막을 증식시킬 수 있다는 것이 발견되면서이들이 조직에 따라서 특이하게 작용할 수 있다는 것이 알려지게 되었습니다.
특히 최근 임상에 사용되는 Evista(raloxifene)같은 경우들은 유방 및 자궁내막에 길항제로 작용하여 조직의 증식을 오히려 억제하는 반면에 심장혈관계, 지질대사 및 뼈에는 agonist로 작용합니다. 그러나 어떻게 같은 물질들이 각 조직에 따라 다르게 작용하는지에 대하여서는 아직 불명확하며, 단지SERM은 estrogen 수용체에 결합하여 수용체구조를 변화시킨 이후에 표적유전자의 특정 부위, 예를 들면 ERE, API site또는 reloxifene responsive element에 결합하여 특이 작용을 나타낸다는 보고가 있습니다.
그런데 SERM제제들의 최근 성적들을 조사해보면 초기에 많은 의사들이기대하였던 것보다는 긍정적인 효과가 다소 떨어지지 않는가 하는 감이 있습니다.
즉 유방 및 자궁내막의 증식억제 효과는 어느 정도 만족할 만한 결과를 얻은 것에 비해 지질대사 개선효과와 골다공증 예방 및 치료효과가 다소 미약하다는 것입니다.
즉, 총 콜레스테롤을 6% 감소시키고 LDL 콜레스테롤을 10% 감소시키는반면 HDL콜레스테롤은 변화가 없고 fibrinogen과 LP(a)는 감소시키고PAI-1의 증감효과가 없는 것으로 확인되고 있고 이러한 성적들은 estrogen 치료성적의 약 1/2 정도 효과라 합니다.
또 뼈에 대한 효과로는 최근 2년간의 치료성적이 발표되고 있는데 척추뼈,대퇴부 및 총신체 골밀도를 약1.3~3%증가를 보이고 척추부 골절을 약 52%감소시켰지만 척추부 이외의 골절률은 전혀 감소시키지 못하였다고 합니다.
이러한 결과는 아마도 관찰기간이 불과 2년에 불구하기 때문일 것으로 보고있습니다.
그러나 SERM제제 효과가 HRT효과와 크게 다른 점은 climacteric symptom을 호전시키지 못한다는 것입니다. 오히려 약 2% 환자들에서 증상을 악화시킨다는 것입니다.
그 외에도 HRT시에 관찰할 수 있는 피부 및 질에 대한 긍정적인 효과들을 얻을 수 없으며 CNS에 대한 긍정적인 효과 또한 불확실하다는 것입니다.
즉 estrogen의 부정적인 효과가 없다는 점은 훌륭하지만 estrogen 고유의 유익한 효과면에서 많이 뒤떨어진다고 볼 수 있지요.
◆김원회교수(좌장):결국 hot flush가 증가한다든지 악영향을 미칠 가능성을 제시하는 것이 아닐까요.
◆임승길교수:그럴 가능성도 물론 있습니다. 뇌에서 표현되는 여성호르몬수용체 아형의 분포가 다르다고 알려지고 있습니다. 특별히 이들 제제들이ER알파 및 ER베타에 조직마다 어떻게 작용하는지에 대해 잘 모르는 것들이 너무 많아 보입니다.