'토파맥스' 사용에 의한 발작 소실
본사 주최, (주)한국얀센 후원으로 지난달 25일 인터콘티넨탈 호텔에서 스웨덴 Goteborg大 엘리노 벤-메나켐박사(신경학연구소 부교수) 초청 강연이 열렸다. `토파맥스(토피라메이트) 사용에 의한 발작 소실(신항전간제에 대한 최신지견)'을 주제로 열린 이날 강연회에는 연세의대 이병인교수(좌장)를 비롯, 송홍기교수(한림의대), 김재문교수(충남의대), 김성은교수(인제의대), 김장성교수(아주의대), 홍승봉교수(성균관의대), 이상암교수(울산의대), 이태환이사, 박혜연부장(이상 한국얀센)이 참석했다. 엘리노 벤-메나켐박사는 최근 국내에 소개된 `Topamax'를 비롯한 항전간제들에 대한 자신의 경험을 소개, 국내 간질전공 신경과학 교수들과 토론의 시간을 가졌으며, 송홍기, 김성은교수가 `Topiramate로 인한 Seizure Free Case'를 발표했다. 이에 본지는 이날 발표된 주요내용을 요약 게재한다.〈편집자 註〉
◆Dr. Elinor Ben-Menachem:Topamax는 multiple mechanism of action을 가지고 있습니다. 다시말해 Topamax 한가지로 polypharmacy를 하는 효과를 볼 수 있다는 것입니다. 여러 임상연구 결과를 통해서도 이러한 사실은 증명되고 있습니다.
새로운 약물을 평가하기 위한 타당한 임상연구의 Design(Gold Standard)은 Randomized, double-blind, placebo-controlled trial이라고 할 수 있는데 Topamax는 바로 이러한 Design의 임상연구를 통해 효과 및 안전성이 입증되었습니다. 우선 add-on therapy의 결과를 말씀드리겠습니다.
부분간질을 가진 환자에게 3개월간 Topamax를 투여하였는데 5%의 환자에서 seizure free가 나타났습니다. 5%라는 수치는 환자들이 대단히 치료불응성이었다는 점과, 최근에 소개된 항전간제들이 아예 seizure free rate을 보고하지 않거나 보고한 경우에도 1% 내외인 점을 고려하면 매우 높은 수치입니다. 또한 2년이상의 장기연구에서는 마지막 6개월동안의 seizure free rate이 부분간질환자에서 9%, 전신간질환자에서 35%, 그리고
Lennox-Gastaut syndrome에서 15%나 되었습니다.
전신간질의 경우에 특히 Myoclonic seizure에서 33%의 seizure free rate을 보였습니다.
Topamax의 두가지 monotherapy study는 low dose군과 high dose군의 비교임상으로 이전의 adjunctive therapy에서의 연구와는 달리 treatment outcome으로 seizure free rate대신에 exit due to seizure를 사용하였습니다.
대조군으로 placebo를 사용하지 않은 이유는 간질환자에게 placebo만을 줄 수는 없기 때문입니다.
먼저 Sachdeo study에서는 月발작률이 평균 low dose군에서 6회, high dose군에서 9회이고 발병한 지 low dose군에서 21년, high dose군에서 22년된 만성치료불응성 환자들을 대상으로 기존에 복용하던 항전간제를 중단하고 low dose군에는 하루 100㎎을, high dose군에는 1,000㎎을 16주간 투여하였습니다. Exit due to seizure가 되는 경우는 두 번의 부분간질이 있거나 한번이라도 GTC가 있는 경우 혹은 status epilepticus가 있는 경우였습니다.
결과를 보면 low dose군에서는 60%의 환자가 계속 seizure free상태를 유지하였지만 low dose군에서는 90%에 이르는 환자가 exit되었습니다. 다시 말해서 다른 항전간제의 사용없이 Topamax를 하루에 100㎎만 사용한 경우에는 seizure free를 기대하기 어려웠고 1,000㎎을 복용한 경우에는 많은 환자들이 seizure free를 경험하였습니다.
저는 monotherapy인 경우에도 하루 1,000㎎을 권장하지는 않습니다.
Sachdeo도 연구가 끝난 후에 용량을 500㎎으로 낮추었습니다. 그가 연구에서 고용량을 사용한 이유는 Topamax가 monotherapy로 유효한 약제라는 것을 증명하는 것이 무엇보다도 중요한 연구목표였기 때문입니다.
또 하나의 연구는 신환자들을 대상으로 하였는데 항전간제를 한번도 복용한 적이 없거나 복용했더라도 매우 짧은 기간만 사용한 환자들만을 대상으로 했습니다. Low dose군은 하루 50㎎, high dose군에는 500㎎을 주었는데 각 군에서 체중이 50㎏이하인 경우에는 각각 25㎎과 200㎎을 투여하였습니다.
이 연구에서는 소아들도 포함시켰는데 평균이 37세였으나 소아가 차지하는 비율은 각군에서 18%와 11%였습니다. 대상환자는 간질로 진단받은 지 3년미만이고 부분발작외의 다른 발작의 횟수가 baseline 기간동안 1~6회인 환자들이었습니다.
그리고 발작을 cluster pattern으로 하는 경우는 제외하였습니다.
환자들은 첫번째 발작을 한 후 평균 2개월이 지난 환자들이었고 대부분은 항전간제를 복용하고 있지 않았으나 어떤 환자들은 1~2개의 약제를 복용하고 있었습니다. 결과를 보면 treatment outcome중에서 time to 1 seizure항목에서는 high dose군에서 더 좋은 결과를 보이는데 즉, 하루 500㎎을 복용한 경우 400일이 경과하였을때 절반이상의 환자가 seizure free상태였다는 것입니다.
위의 두 연구를 보면 Topamax가 adjunctive therapy에서나 monotherapy에서나 모두 유효한 약제임을 알 수 있습니다.
그리고 다음은 vigabatrin의 부작용인 visual field defect에 대해 말씀드리겠습니다. 사실 저는 vigabatrin에 대한 연구를 많이 하였습니다. 이 약물은 저의 자식이나 다름없지요.
참 좋은 약임에는 틀림없지만 최근 이 부작용이 유럽에서 문제가 되고 있습니다. 한국에서도 이에 대한 연구가 진행중인 것으로 알고 있습니다만 본래 이것이 처음 보고된 것은 1997년 영국의 Eke에 의한 8명의 visual field constriction case report입니다.
그리고 최근에는 작년에 Krauss가 vigabartrin을 2~40 개월간 장기복용한 환자 38명을 대상으로 연구한 바에 따르면 4명에서 visual field constriction 또는 blurred vision이 나타났습니다. 저도 이에 대한 연구를 안과의와 함께 연구하고 있습니다.
저는 epilepsy surgery evaluation 중에 neuroophtalmologic examination을 한 환자들의 perimetric data를 조사하여 안과의인 Lars Frisn에게 재조사를 요청하였습니다. preliminary result를 보면 155명의 환자들 중에서 108명(70%)이 vigabatrin을 복용하였으며, visual field constriction 된 환자 21명중 15명(71%)이 vigabatrin을 복용한 환자였습니다.
그리고, 4명은 심한 경우였는데, 한명을 제외한 나머지 3명(75%)이 vigabatrin을 복용한 환자였습니다. 현재 모든 vigabatrin 투여환자들의 복용량과 투여기간을 조사하고 있으며, visual field constriction이 있는 군과 없는 군사이에 vigabatrin의 용량차가 있는 지를 살펴볼 계획입니다.
그리고, 이전에 복용하였거나 복용중인 다른 항전간제에 관해서도 조사하려고 합니다. Visual field defect의 문제점은 비가역적, 즉 한번 발생하면 약물투여를 중단하더라도 상태가 호전되지 않는 다는 것입니다.
그래도 다행인 것은 보통사람들은 peripheral visual field를 별로 사용하지 않기 때문에, 많은 환자들이 이로인해 고통받지 않는 다는 것입니다.
저의 환자중 한 명은 vigabatrin에 의해 seizure free가 되었는 데 Goldman perimetry로 검사한 결과, 보통사람의 경우 80 까지 보이지만 60 까지 밖에 보이지 않게 되었습니다.
그리고, Lars Frisn은 단순히 visual field constriction만 아니라 visual field depression까지 볼 수 있는 검사를 시행하였는데, central visual field 에도 손상이 있음을 알 수 있었습니다. 이 경우는 대단히 심각한 경우였습니다.
현재 제가 있는 Sweden에서는 vigabatrin에 관한 다음과 같은 treatment guideline을 확립하였습니다. 병용요법으로 사용하여 seizure free가 되고 visual field에 변화가 없으면 계속 사용한 후 일년마다 검사하지만, visual field에 변화가 있는 경우는 환자에게 알리고 계속 사용여부를 논의합니다.
물론 seizure free가 되지 않는 경우는 다른 항전간제로 교체합니다.
Monotherapy로 사용한 후 seizure free가 되고 visual field에 변화가 없는 경우는 계속 투여하고 일년마다 검사합니다.
그러나 변화가 있는 경우는 다른 약으로 교체하는 데, 이것은 다른 약제로도 seizure free를 기대할 수 있기 때문이며 여전히 발작이 있는 경우에도 당연히 다른 약제로 교체합니다.
Krauss는 visual field defect가 발생하는 것은 inner retina의 GABAergic cell에 영향을 주기 때문일 것이라고 가정하였으나 아직 기전에 대해 정확히 알지 못합니다.
◆송홍기 교수(한림의대):저는 Topamax의 임상연구에 포함된 환자 중에서 seizure free가 된 case를 보여드리겠습니다. 첫번째 case는 37세의 여성으로 11세에 발작을 시작했으며 seizure type은 simple partial seizure(epigastric sensation), complex partial seizrue(motion arrest, right hand automatism)가 있었습니다만 GTC는 없었습니다.
평소 발작횟수는 complex partial seizure는 한달에 10회정도 하였으며 EEG상에서 right anterior temporal spikes가 나타났었고 brain MRI상에서 right hippocampal atophy가 의심되었습니다.
Topamax 투여전에는 phenytoin 200㎎, phenobarbital 120㎎,carbamazepine 600㎎을 투여한 경험이 있습니다. 연구의 baseline기간중에 simple partial seizure를 한달에 3번, complex partial seizure는 한달에 11회 발생했었는데, Topamax 250㎎을 복용하던 titration 기간 중에 seizure free 가 되었습니다.
두번째 case는 38세된 남자로 simple partial seizure(euphoric sensation,distorted visual image)와 complex partial seizure(motion arrest,unresponsiveness, chewing)를 주로 보이고, GTC는 일년에 1~3회정도 수면중에 하던 환자였습니다.
EEG상에서 right antterior temporal spike가 나타나며, brain MRI는 정상소견을 보였습니다. Topamax를 복용하기 전에는 carbamazepine을 하루 1,000㎎씩 복용하고 있었습니다.
baseline 기간중에 simple partial seizure를 월 2회, complex partial seizure를 4회, 2ndGTC는 0.5회 했는데, Topamax의 titration중 300㎎을 복용하다가 seizure free를 보였습니다.
◆김성은 교수(인제의대):저는 아직 Topamax에 대해 많은 경험은 없지만, 한 여자 환자는 Topamax 복용후 발작횟수가 감소되어 대단히 기뻐하고 있습니다. 이 환자는 38세의 오른손잡이로 34세에 발작이 시작되었습니다.
가족력은 없으며 기타 질환도 없는 환자입니다. 34세때에 viral encephalitis가 있었는데 이때 acute symptomatic seizrue인 2ndGTC로 이행하였습니다.
EEG상에서 right anterior temporal sharp wave가 관찰되었습니다. 발작조절을 위해 phenytion, carbamazepine, valproic acid, clobazam, lamotrigine,vigabatrin을 투여한 경험이 있으며 특히 vigabatrin을 투여했을 때에는 psychosis가 나타나 투여를 중단할 수 밖에 없었습니다.
올해 1월에 발작을 매우 심하게 일으켜 입원하였는데, 이때 Topamax를 주었으며 퇴원후에는 valproic acid 1ｇ, lamotrigine 450㎎, Topamax 400㎎을 복용케 하였으며 지난 1월말이후 현재까지 단지 2회의 발작밖에 없었으며 이 환자는 대단히 만족하고 있습니다. 아직은 Topamax의 효과에 대해 뭐라 단정하기는 어렵지만 상당히 기대가 됩니다.