적극적 혈압조절에 따라서 복합병용치료요법이 다시 대두되는 것에 대해 말씀드리겠습니다.
1980년대 후반에 알파차단제 베타차단제 칼슘길항제 이뇨제 전환효소억제제의 다섯군의 약물이 일차치료제로 자리잡으면서 개인적 단일요법이 주를 이루어 왔습니다. 97년 JNC 6차 보고서에서 복합병용치료가 다시 언급되고 있으며 작년 HOT연구에서 확장기혈압 83㎜Hg당뇨환자에서 80㎜Hg 이하가 목표로 제시되었고 최근 WHO-ISH지침에서 앞에서 이방헌교수님이 말씀하신대로 일차약물치료에 안지오텐신II 수용체 차단제가 추가되어 여섯군이 되었습니다.
이와같이 강압목표설정이 낮아짐에 따라 약물부작용을 줄이고 효과를 강화하기 위해 병용요법이 증가할 것으로 생각됩니다.
단일약제 용량의 증량보다는 부작용을 줄이기 위한 초기부터 저용량 복합요법이 증가할 것입니다.
우리나라에서도 칼슘길항제가 1차약제로 제일 많이 사용되고 있기때문에 칼슘길항제와 베타차단제, 전환효소억제제 요즘 사용되고 있는 안지오텐신II차단제와 복합요법이 증가할 것으로 보입니다. 또 안지오텐신II차단제와 저용량 이뇨제의 복합요법이 효과를 나타낼 것입니다.
다음은 24시간 혈압조절측면을 살펴보고자 합니다.
전자식혈압계의 발달로 병원이외의 여러상황에서 혈압측정이 가능해졌고 24시간 활동혈압측정및 가정혈압측정이 많이 시행되고 있습니다.
약물의 순응도를 높이기 위해서 1일 1회요법이 보편화되는 추세에 있습니다. 따라서 약물의 최고 효과시 혈압조절뿐 아니라 최저효과시의 혈압조절이 이루어져야 하고 야간혈압, 조조고혈압, 운동시 혈압등 여러면에서 혈압이 조절되어야 하겠고 아직은 불충분하지만 나아가서는 하루 휴약시에도 강압효과가 유지될 수 있는등 전반적인 조절을 목표로 한다고 할 수 있습니다.
이상을 종합하여 보면 적극적 혈압조절을 위해 효과가 확실하고 병용요법에서 장점을 보이고 부작용이 적은 장시간 지속될 수 있는 약물이 필요하고 앞으로 사용될 것입니다.
◆노영무교수:감사합니다. 다음에는 오늘의 주제에 부합되고 중심이 되는 것을 논의하는 시간을 갖도록 하겠습니다. 먼저 안지오텐신II차단제에 대해 토론을 하고자 합니다. 여러분 잘 아시다시피 1980년대 중반기에 여러가지 임상시험을 통해 94년도에 본격적으로 연구가 이뤄지고 96년부터는 세계적으로 이용되기 시작한 약제가 안지오텐신II차단제입니다. 우리나라에서는 98년부터 사용되기 시작했습니다만, 새로운 약이 나오면 우리가 그 약을 잘 앎으로서 여러가지 강압요법및 혈압이외에 또다른 효과가 있는지 효과적인치료에 응용할 수 있기때문에 널리 알리는 것이 중요합니다. 먼저 안지오텐신II차단제 중에서 약리작용 특성 임상적 적용이 어떻게 되는지 임상시험에 직접 참여하셔서 경험이 많은 이명묵교수께서 말씀해 주시겠습니다.
◆이명묵교수:우선 Renin-angiotensin계와 고혈압에 대해 말씀리겠습니다. Renin-angiotensin 계는 혈압조절과 전해질및 혈량조절에 중요한 역할을 담당하고 있는데 angiotensinogen이 신장에서 분비되는 renin에 의해 angiotensin 1이 되고 이 안지오텐신I은 안지오텐신 전환효소의 작용으로 안지오텐신II로 변환되는 이 안지오텐신II는 강력한 혈관수축 기능을 지니고 있을뿐 아니라 부신피질에서 aldosterone을 분비시 켜 염기및 수분저류를 유발시키고 부신과 교감신경으로부터 carecholamine를 분비시키고 혈관과 심근의 세포성장에도 관여하게 된다. 안지오텐신II차단제의 작용기전과 약리학 작용에 대해 말씀드리겠습니다. 사람에게는 AT₁, AT₂라는 두가지 안지오텐신수용체가 있는데 안지오텐신II차단제는 AT1수용체를 선택적으로 차단하여 안지오텐신II에 의한 평활근 수축, aldosterone 분비,catecholamine분비와 아울러 세포성장과 분화를 방지하게 되지만 AT₂수용체를 통한 혈관 확장과 비후방지 등의 작용은 차단되지 않게 됩니다. 이러한 안지오텐신II차단제와 AT1수용체의 결합은 포화를 이룰 수 있으며 가역적인 결합을 이룹니다. 이들 안지오텐신II차단제는 가장 먼저 알려진 로잘탄(Cozaar)을 시작으로 Candesartan, Irbesartan, Tasosartan, prosartan, Telmisartan과 Valsartan이 개발되어 있습니다. 모든 안지오텐신II차단제는 경구투여로 쉽게 흡수되고 로잘탄과 타소사탄은 간에서의 대사를 통해 활성화되는 prodrug으로 로잘탄 자체보다 10~40배 역가가 강하고 작용시간이 긴 EXP3174로 전환되어 작용하고 칸덴사탄은 prodrug인 칸덴사탄 cilexetil이 흡수되는 과정에서 칸덴사탄으로 변환됩니다. 수용체와의 결합에 대하여는 아직 확실히 밝혀져 있지는 않지만 AT1 수용체에 대한 안지오텐신II차단제의 길항작용은 3가지 형태로 구분되어 로잘탄 이베사탄과 타소사탄은 surmountable 안타고니즘을 나타내고 칸덴사탄은 insurmountable 안타고니즘을, EXP 3174와 발사탄은 중간 형태를 지니고 Irbesartan과 telmisartan은 surmountable과 중간형태를 보입니다. 안지오텐신II차단제 응용에 대해 말씀드리겠습니다. 우선 고혈압의 경우 혈압강화효과는 안지오텐신II의 직접적인 혈관 수축을 차단시키는 것이 가장 잘 알려진 유일한 기전이지만 중추및 말초 교감신경계 활성의 감소, 신세뇨관에서의 나트륨과 체액의 재흡수 감소,안지오텐신II에 의한 aldosterone분비의감소 혈관과 심장 평활근의 세포성장과 비후의 차단등의 기전도 작용할 것으로 추정됩니다.
강압효과는 서서히 나타나지만 지속적인 투여 효과는 이뇨제 베타차단제, 칼슘차단제나 안지오텐신 전환효소 차단제와 유사한 정도를 관찰할수 있습니다. 안지오텐신II차단제는 체혈관 저항의 감소를 통하여 강압효과를 나타내며 심박출량과 심박동수의 변동은 동반되지 않습니다. 심박동의 증가가 나타나지 않는 것은 AT1수용체 차단에 따른catecholamines의 분비를 차단시키고 강압작용이 서서히 나타나기 때문으로 추정할 수 있습니다. 안지오텐신II의 생성을 차단하는 안지오텐신 전환효소 차단제로는 안지오텐신 전환효소이외에 chymase등의 다른 통로를 통한 안지오텐신II의 생성으로 강압효과의 상쇄를 유발할 수 있는 가정을 할 수 있으며 bradykinin, substance P등의 대사에 영향을 주어 부차적으로 Bradykinin의 증가에 의한 혈관확장으로 강압효과를 얻을 수 있어 안지오텐신 전환효소 차단제의 강압기전의 하나로 주목받고 있으나 반면에 안지오텐신전환 효소차단제 투여에서 흔히(15~30%)관찰되는 부작용인 마른기침과 기타 상기도 자극증상의 원인으로 이러한 Bradykinin의 증가에 의한 것으로 추정하고 있습니다.
안지오텐신II차단제는 안지오텐신II와 조직내 수용체인 AT1 수용체와의 결합을 방지하여 renin안지오텐신계의 활성화를 보다 확실하고 효과적으로 차단하게 되며bradykinin의 대사에 영향이 없어 안지오텐신 전환효소 차단제에서 관찰되는 기침 등 부작용없이 투여할 수 있습니다.좌심실비대에 대해 말씀드리겠습니다. 좌심실 비대의 방지는 고혈압 치료의 중요한 목표 중 하나입니다. 안지오텐신 전환효소 차단제에 의한 Renin-안지오텐신계 활성화의 차단으로 좌심실 비대가 방지되고 더 나가 좌심실 비대를 완화시키는 효소들이 보고되고 있습니다. 안지오텐신II차단제 또한 renin-안지오텐신계 활성화를 차단하는 동일 기전을 지니고 있어 유사한 결과를 기대하고 있습니다. 동물실험으로는 심근 비후와 간질 섬유화의 감소 혈관비후와 과생성의 차단 효과를 관찰했고 현재 대단위 임상시험들이 진행중에 있습니다.
안지오텐신 전환 효소 차단제에 의한 심근경색 후 심근 재형성 차단 효과와 유사한 실험적 근거들이 안지오텐신II 차단제에서도 보고되고 있어 임상시험이 그 효과를 확인하기 위해 필요합니다.
심부전에서도 renin-안지오텐신계의 활성화 차단으로 생존율의 향상과 증상완화의 효과가 있음이 안지오텐신 전환효소 차단제에 의해 밝혀지고 있는 바 작용 효과가 있음이 서서히 나타나며 안지오텐신II의 작용을 더 확실하게 차단시키며 부작용이 적은 안지오텐신II 차단제 투여로도 유사한 결과를 기대하고 있으며 이미 ELITE(the Evaluation of Losartan in the Elderly)와 같은 일부 임상시험으로 그효과를 입증하고 있으며 대단위 임상시험들이 진행중에 있습니다.심부전의 경우 실험적 연구의 결과들로 신부전에서의 안지오텐신II차단제 효과를 나타내고 있습니다. 그 기전으로는 안지오텐신II에의한 세뇨간질의 손상을 방지하여 glomerulosclerosis의 발생을 막거나 신장혈관저항의 하강, 신장 혈류 항진 등의 혈역학적 효과등으로 신기능의 보존과 현미경적 단백뇨의 감소와 같은 신장 보호효과를 기대할 수 있으며 일부 임상결과를 관찰하여 전향적 임상시험들이 진행 중에 있습니다.
◆노영무교수:감사합니다. 다음은 정남식교수께서 고혈압에서 안지오텐신II차단제의 효능·효과에 대해 말씀드리겠습니다.
◆정남식교수: 안지오텐신II차단제는 현재 전세계적으로 7가지가 시판또는 임상연구 마무리단계에 와있습니다. 그중 로자탄은 우리나라에서도 임상에 응용된 것이 거의 2년 이상 지나고 있습니다. 최근 우리나라에서도 칸데살탄과 Irbesartan의 임상연구가 마무리되어 곧 시판예정이며 그외에 Valsartan, Eprosartan, Tasosartan, Telmisartan 등의 약제가 기다리고 있는 실정입니다. 이들 약제는 대부분 하루 1회 용량으로 24시간 혈압중 T/Pratio를 모두 50% 이상 유지하는 것으로 알려져 있습니다.AT1 수용체 차단제의 항고혈압효과는 안지오텐신II의 직접적인 혈관수축력을 억제하는 것이라는 것외에 △전신과 말초의 교감신경계 활동성 저하 △신장에서 tubular cell의 나트륨과 수액의 재흡수를 감소시키는 것 △안지오텐신II차단제에서 aldosterone분비가 감소되는 것. △AT2 수용체가 오히려 활성화되어 혈관확장성 prostacyclin을 자극하는 것 △혈관과 심장의 평활근 세포의 비후와 증식을 감소시키는 것 등입니다. 안지오텐신II차단제의 항고혈압 효과는 어느정도 renin-angiotensin-aldosterone system의 활성화에 영향을 받으며 안지오텐신II차단제의 항고혈압효과는 나이나 인종에 무관한 것으로 알려지고 있습니다.
결론적으로 안지오텐신II차단제는 심박출량과 심박동수는 변화시키지 않으면서 전신혈관저항을 감소시킴으로서 혈압하강의 효과를 일으킵니다. 전신 혈관저항을 감소시키는데도 심박동수가 증가하지 않는 이유는 △AT1-mediated catecholamine의 분비가 차단되는 것과 △AT1 수용체 차단제의 항고혈압 효과가 완만히 시작하여 진행되기 때문으로 보고있습니다.
안지오텐신II 차단제의 항고혈압효과는 앞서 말씀드렸지만 그 작용이 서서히 나타나고 지속적으로 유지되는데 그 효과는 다른 항고혈압약제와 유사합니다. ThiaZide등의 이뇨제나 dihydropyridine계통의 칼슘길항제를 병용하여 투여할때 부작용이 없으며 다른 항고혈압약제와도 병용요법이 가능합니다.
중증 고혈압 환자에서 타약제와 병용투여시 안지오텐신II차단제의 효과는 ACE억제제와 동등한 것으로 알려져 있습니다. 고혈압약제중 중요한것은 약의 효과뿐 아니라 환자의 순응도를 증가시킬 수 있도록 부작용이 적어야 합니다. 안지오텐신II차단제는 지금까지 임상연구를 종합하여 볼 때 매우 좋은 약제의 하나로 평가되고 있습니다. 부작용이 용량에 따라 증가하는 것은 아니고 남녀성별 차이가 없으며 나이에 무관하고 거의 위약의 부작용 정도에 미치는 것으로 평가되고 있습니다.특히 약제가 발생시킬 수 있는 rebound현상이 없습니다. 이는 약물의 반감기가 안지오텐신II의 그것보다 더길고 안지오텐신II수용체에서 약제가 유리되는 속도가 매우 서서히 진행되기 때문인 것으로 알려져있습니다. 특히 안지오텐신II차단제 는 대사면에서 아무런 문제가 없고 특히 혈당과 혈중지질에 영향을 미치지 않습니다.혈중 칼륨의 상승이 올 수 있습니다. 이뇨제와 병용시 이뇨제에 의한 칼륨의 부족현상을 줄일 수 있는 효과가 있습니다.ACE억제제의 가장 큰 문제인 기침의 부작용이 위약에 비해 차이가 없습니다. 즉 기침의 부작용이 bradykinin의 상승에 의한 것임을 볼때 매우 이해가 가는 이야기라고 여겨집니다. 하지만 문헌에로자탄의 경우 매우 드물지만 ageusia와 angioedema가 보고된 바 있습니다.ACE억제제와 달리 한번 투여시 급격한 혈압의 하강이 발생할 수 있는 확률이 매우 드물고 심한 hyperkalemia의 발생은 드문 것으로 알려져 있습니다. ACE억제제와 마찬가지로 혈액의 용량이 감소되어 있거나 고용량의 이뇨제 복용시 염분섭취제한시에는 주의를 요합니다. 따라서 안지오텐신II차단제투여땐 혈중 K와 creatine의 검사가 필요하고 4주 후 이 수치를 추적검사하는 것이 필요합니다.현재까지 나온 약제가 불과 몇년밖에 안되기 때문에 좀더 장기적인 임상연구가 필요하다고 봅니다.
◆노영무교수:예, 감사합니다. 그다음에 김재형교수께서 안지오텐신II차단제가 좌심실비대에 어떤 효과가 있는지 말씀해주시지요.
◆김재형교수: 우선 좌심실비대에 대해 말슴드리겠습니다. 좌심실 비대는 여러가지 원인에 의해 나타납니다. 즉 연령 성별 당뇨및 유전적 소인이 그 대표적인 위험인자가 됩니다. 물론 가장 중요한 인자는 고혈압입니다. 고혈압 환자에서 혈압자체도 물론 중요하지만 좌심실 비대도 뇌졸중 협심증 심장돌연사의 독립적인 위험인자로 알려져 있습니다. 좌심실 비대를 일으키는 원인중에서는 혈압자체 뿐 아니라 Renin-angiotensin system이 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.기존의 항 고혈압제제 중에서 diltiazem, doxazosin, clonidine등은 좌심실 mass를 증가시키는 반면 ACE억제제나 Diuretics는 충분한 기간동안 적당량 사용하면 좌심실 mass를 감소시키는 것으로 알려져 있으며 특히 안지오텐신 전환효소 억제제인 경우 좌심실 기능도 호전시킬 수 있는 것으로 알려져 있습니다.
최근에 개발한 안지오텐신 Receptor Antagonist는 ACE억제제와 비교해서 좀더 이점이 있습니다. 즉 ACE억제제는 Angiotensin2의 생성이 억제되어 AT1수용체와 AT2수용체를 모두 억제합니다. AT1 좌심실 비대를 촉진시키지만 AT2의 활성화는 오히려 좌심실 비대를 정지시키는 효과가 있습니다.
반면Receptor Blocker인 로자탄은 AT1은 억제시키지만 오히려 AT2의 활성화는 촉진시키므로 ACE억제제에 비해 좌심실비대를 억제시키는 효과가 훨씬 큽니다.
<정리:천미경 기자>