◆김원회교수:임상적으로 봤을 때 폐경후에 libido가 감소했다고 complaint하거나 sexual dysfunction이 있는 사람들이 50% 정도 되는 것으로 보아 폐경후 여성들에게 특히 sexual dysfunction나 성욕이 없을 경우에는 androgen을 반드시 주어야 한다고 생각합니다.
그런데 실제로 저용량의 testosterone을 주기에 적합한 약제가 없어 저는 mild한 androgenic action이 있는 Tibolone을 사용하고 있습니다.
아직까지 이것외에 우리나라에는 androgenic action이 있는 다른 제제들은 없는 것으로 알고 있습니다. 그러나 외국에서는 Estratest나 systemic effect를 줄이기 위한 cream등이 나오고 있으며 여성용 patch제도 나온 것으로 알고 있습니다.
현재는 osteopotosis나 cardiovascular가 중점이 되어 androgen을 소홀히 여기고 있는데 앞으로 sexual life의 개선이 quality of life측면에서 중요하다는 것을 인지한다면 androgen을 주는 데에도 서슴치 않으리라고 생각합니다.
◆허갑범교수(좌장):androgen이 골에 미치는 영향에 대해서는 임승길교수께서 말씀해주시겠습니다.
◆임승길교수:치료 목적으로 동화성 스테로이드를 사용한 연구 결과에 의하면 androgen은 여성 골격에 유익한 작용을 하여 폐경 전후 여성 모두에서 골량을 증가시킵니다. 흔히 Stanazol 과 nandrolone등을 사용한 경우에서 골밀도를 연간 약 2% 정도 증가시켰다고 하며 estrogen과 함께 사용한 경우 골밀도를 더 증가시켰다는 보고들도 많습니다. androgen은 일반적으로 치밀골에 우선 작용하여 Endocortical bone loss를 억제하는 효과가 있고 골절의 위험도를 약 0.6으로 감소시킨다고 합니다. 또한 androgen 투여는 근
력을 강화시켜 환자들로 하여금 자신감을 갖게 해줍니다. 문제는 부작용인데 소위 남성化와 혈중 cholesterol과 TG의 증가, HDL cholesterol의 감소와 간기능의 악화로 사용범위가 제한됩니다.
androgen이 골격에 미치는 영향은 극히 일부만이 알려졌으며 현재 많은 연구가 진행중에 있습니다. androgen 수용체의 발견과 향상된 방법 덕택으로 표적 세포인 조골세포에서 androgen 수용체 mRNA와 androgen 수용체 단백질 표현을 증명할 수 있었으며, androgen이 골세포에 직접 영향을 미친다는 가설을 뒷받침 할 수 있었습니다. 사람 조골세포에 표현된 androgen 수용체수는 세포1개당 514에서 2800으로 다양하며 생리적 반응을 보일 만큼 충분한 양입니다.
androgen 수용체는 배양된 mouse 파골세포양 세포에서 면역 형광 염색법으로 관찰되었으며 이는 파골세포에 대한 androgen의 직접적인 작용을 시사합니다. 조골세포 배양시 androgen을 첨가로 다양한 생리적 반응을 보입니다. androgen이 여러 가지로 배양된 조골세포양 세포의 증식, mRNA 및 단백질의 표현을 촉진합니다.
testosterone은 HOS 세포, TE85 세포 및 SAOS02세포에서 제1형 collagen, TGFβ1, c-fos 및 c-jun의 생산을 증가시킵니다.
Dehydrotestosterone(DHT)은 TE89세포 및 SAOS-2 세포에서 alkaline phosphatase 및 TGFβ2의 표현을 증가시킵니다.
또한 DHT치료가 골육종 TE85세포에서 androgen 수용체 mRNA 표현을 증가시키는 반면 전립선암세포의 androgen 수용체 mRNA표현을 감소시킨다는 사실이 밝혀졌습니다. 이와같이 DHT치료에 의한 androgen 수용체 mRNA의 조절은 조골세포에 대한 androgen의 여러 모순된 작용 기전을 이해하는데 도움을 줄 수 있을 것으로 봅니다.
◆허갑범교수(좌장):그럼 현재 외국에서의 경향은 어떻습니까? 최웅환교수님.
◆최웅환교수:androgen이 IL-6라는 싸이토킨을 매개로 하여 파골 세포 분화를 억제하여 골흡수를 방지한다는 것은 이미 주지의 사실입니다. 노화에 따르는 남성 골다공증 환자에서 androgen 사용은 매우 효과적입니다. 여성에서 HRT와 병행하는 경우는 아직 보편화되지 않지만 그 효과는 HRT 단독 사용보다 결코 뒤지지 않으며, 오히려 전신적 생리 현상이 개선되어 환자의 삶의 질이 개선된다고 합니다. 여하튼 androgen은 노화환자에서 사용여부가 뜨거운 감자가 될 것입니다.
◆허갑범교수(좌장):HRT의 투여방법에 대해서 김진홍교수께서 말씀해 주시겠습니까.
◆김진홍교수:현재 이용되고 있는 호르몬 대체요법으로는 estrogen 단독요법, 주기적 estrogen+progestogen 요법과 지속적 estrogen+progestogen 요법 그리고 estrogen+androgen 요법이 있습니다. estrogen 단독요법은 소퇴성 출혈의 빈도가 높고, 자궁내막증식증과 자궁내막암의 위험도가 높기때문에 자궁이 없는 여성에서 주로 사용하고 estrogen과 progestogen 병용의 주기적 투여법은 자궁이 있고 월경을 원하는 여성에서 사용되는 기본투여법으로 일반적으로 널리 사용되는 방법은 25일간 estrogen을(CEE,0.625mg/day) 투여하고, 마지막 10~12일간은 progestogen(MPA,5mg/day)을
병합투여하는 방법입니다.
지속적 estrogen+progestogen 투여법은 월경을 원치않는 여성이나 자궁을 제거한 여성에서 투여하는 방법입니다.
자궁이 있는 경우 투여 1년내에 불규칙한 출혈이 있을 수 있음을 주지시켜야 하며, 투여양과 기간은 결합estrogen(CEE 0.625mg/day), progestogen(MPA,2.5mg/day)을 30일간 지속적으로 투여하는 방법이 흔히 시도되고 있으며 자궁이 없는 여성에서는 progestogen을 함께 투여하지 않고 estrogen만 지속적으로 투여하는 방법이 더 바람직한 방법이라고 주장하는 학자들도 많습니다.
호르몬 대체요법시 출혈 (월경)에 대해 1996년도의 설문조사에서 폐경 여성의 67%가 월경을 원치 않는 것을 보면 지속적 estrogen과 progestogen 병합요법이 앞으로 더욱 이용될 것으로 전망됩니다. 그러나 폐경이 되면 estrogen, progestogen의 감소 뿐만아니라 androgen의 감소도 나타나는데 폐경전에는 androgen이 난소와 부신에서 똑같은 비율로 생성이 되나 폐경후에는 난소에서 더 많이 생성됩니다. 그러므로 난소적출에 의한 수술적 폐경부인에서는 수술후 24~48시간내에 혈중 에스트라디올이 10pg/ml로 급격히 감소되고, androgen 또한 급격히 감소되므로 자연폐경 환자에서 보다 안면홍조, 골다공증, 성욕의 감퇴 등의 증상이 조기에 자주 심하게 나타나 estrogen과 progestogen 병합요법으로는 잘 개선이 되지 않은 경우가 있습니다.
또한 폐경 여성에서 estrogen 투여로 혈중 estrogen 농도는 증가하나 SHBG이 증가하여 활동성 testosterone의 감소가 발생하므로 이러한 폐경여성들에서 호르몬 대체요법시 estrogen과 함께 testosterone의 투여가 고려되어야 할 것으로 생각됩니다. 실제로 1995년 Watt등은 수술후 폐경여성과 중증의 안면홍조, 성기능, 성욕이 감소된 폐경여성에서 2년간 estrogen과 androgen을 병합투여 한 결과 안면홍조, 질건조감, 정신과적 증상 그리고 척추의 골밀도에 있어서 괄목할 만한 개선을 보고했습니다.
한편 이러한 치료법에서 지질대사는 HDL(↓), TC(↓), TG(↓), LDL(→)를 보이므로 호르몬 대체요법을 시도하기전 지질대사의 검사결과에 따라 개발화된 치료 특히 TG의 증가가 나타나는 내과적 질환(췌장염)이 의심되는 환자에서는 androgen 추가 병합요법이 바람직할 것으로 생각됩니다.
현재 호르몬 대체요법 제제중 androgenic effect가 있는 제제로는 리비알(Tibolone)이 사용되고 있는데 이것은 estrogenic, progestogenic 그리고 androgenic effect를 모두 나타내어 안면홍조 등의 폐경후 estrogen결핍으로 인한 제반 문제들을 해결해 줌은 물론 자궁내막증식을 일으키지 않으며 골다공증 예방 효과가 있으며 특히 androgenic effect로 인해 mood 나 libido 개선에 효과가 있는 것으로 알고 있습니다.
◆허갑범교수(좌장):티볼론에 대해서 임상현장에서 느끼신 것이 있으시면 말씀해 주시지오.
◆김원회교수:본인은 티볼론이 갖고 있는 androgenic action 때문에 쓰는 편입니다. 여성에게 있어서 androgen은 마약같은 효과가 있다고 말하는 사람도 있습니다.
실제로는 breast나 endometrium에 대해 부정적인 action이 거의 없지만 androgenic action이 있어 체중증가가 있으며 가벼운 여드름 정도가 날 수 있습니다. 가벼운 남성화 부작용이 있으며 hot flush 대해서는 효과가 조금 약하다는 것이 개인적인 의견입니다.
◆이진용교수:티블론이 자궁내막과 유방에는 나쁜 영향을 주지 않으면서 호르몬 대체요법의 효과를 보인다는 점에서 티볼론도 넓은 의미의 선택적인 estrogen 수용체 모델, 즉 변조성분(SERM)의 범주에 포함시킬 수 있는지 모르겠습니다.
◆임승길교수:자궁내막비후를 거의 유발하지 않는다는 것은 사실입니다만 estrogen의 구조를 변경시켜 만든 유도체는 아니어서 SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator)이라고 볼 수는 없습니다. 그러나 Livial의 경우 androgen 유도체로 progesterone 및 estrogen 활성도가 동시에 있고 조직마다 그 반응이 달라, 일종의 selective hormone receptor modulator라고 할 수는 있을 것 같습니다. Livial의 경우 HDL이 감소하지만 TG를 감소시키는 긍정적인 효과가 있습니다.
◆허갑범교수(좌장):저도 사용하면서 느끼는 것이 체중증가가 있으나 성적 욕구가 증가하는 것이 환자들 자신뿐만 아니라 남편들이 실제로 좋아하는 면이라고 생각합니다. 다음은 순응도 증가에 대해 이진용교수께서 말씀해주시겠습니다.
◆이진용교수:HRT가 폐경후 여성의 삶의 질을 향상시키는데 크게 기여하고 있음은 의심의 여지가 없습니다만 순응도는 아주 저조한 편입니다. HRT가 널리 보편화되어 있는 선진국에서도 계속 사용률은 30%내외에 불과하고, 서울대학병원 제한된 특정인을 대상으로 한 조사에서보면 ,1년이상 사용률이 17.7%였습니다.
이렇게 순응도가 낮은 이유는 HRT가 심혈관 질환, 골다공증의 예방차원으로 그 사용이 확대되면서 무증상 여성에게도 권장하고 있으나, 이들의 동기부여가 결여되었기 때문입니다.
1995년 서울대학에서 시행한 설문조사에 의하면 HRT의 중단 이유로 `암에 대한 공포'가 32.4%, `계속투약이 성가시다'는 응답이 26.3%, `자궁출혈'이 15.7%였습니다.
또 HRT의 유용성에 관해 누구로부터 알게 되었는가 하는 설문에서는 친구가 45.9%, 대중매체가 32.1%인데 반하여 의사는 14.4%로서 의료인의 역할이 생각보다 적었습니다. 따라서 HRT의 순응도를 높이기 위해서는 폐경 후 여성은 물론 의사를 대상으로 한 교육과 홍보가 중요합니다.
대상 여성에게는 HRT의 이점과 위험성을 자세히 알려서 환자 스스로가 치료여부를 결정하게 하고, 또 HRT에 대한 비현실적 기대, 잘못된 인식을 불식시키도록 안내문, 대중매체를 이용해 홍보에 노력하여야 하겠습니다.
그리고 의료인들에게 HRT에 관한 정확한 최신 정보를 제공함으로써 확고한 신념을 갖고 HRT를 권장하도록 해야겠습니다. 또한 주기적 자궁출혈을 원하지 않는 여성에게는 계속적 병합요법을 추천하고, 매일 투약을 성가시게 생각하는 경우에는 주 1~2회 바꿔 붙이는 경피적 방법도 권장할 만 하다고 생각됩니다.
◆허갑범교수(좌장):호르몬은 말할 필요없이 중요합니다. 과거에는 죽고 사는 문제가 아닌 이상 병원에 가지 않았지만 지금은 삶의 질향상 문제에 관련하여 호르몬에 대한 새로운 인식이 필요하다고 생각합니다. 특히 노화 되면서 오는 여러 질병을 다룰때 호르몬을 보충하는 것이 바람직하다고 생각합니다.
그러므로 오늘 좌담회가 폐경후의 여성과 남성 모두에게 유익한 정보가 됐기를 바라면서 이상으로 마치겠습니다.
<정리=안광찬/오수희 기자>