◆박형무교수:최근에는 비뇨생식계의 위축증상의 치료를 위해 국소적 estrogen 요법을 많이 사용하며 에스트리올 제제를 흔히 사용하는 경향입니다. 에스트리올은 타 estrogen제제에 비해 짧은 기간 동안 작용하고 8시간내에 뇨로 배설되므로 전신적인 estrogen의 부작용을 피할 수 있다는 것이 장점입니다.
◆허갑범교수(좌장):요실금이 있는 환자를 임상에서는 비뇨기과로 보내는데 실제로 estrogen결핍이 요실금에 어떠한 영향을 주고 있습니까?
◆박형무교수:가장 흔한 긴장성 요실금은 어떤 상황에서 요도 내압이 방광 내압보다 떨어짐으로써 요의 누출이 일어나게 되는 것이므로 요도 내압을 증가시키는 것이 중요합니다. 요도의 점막하 조직층은 요도강을 밀폐하게 되어 뇨의 누출을 방지합니다. 즉 점막 조직은 소위 접합을 통해서 그리고 점막하 조직은 풍부한 혈관조직을 통해 요도 압축에 관여함으로써 요도 폐쇄압의 약 30%에 기여하게 되는데 이들 두층은 estrogen의 영향하에 있습니다. 따라서 폐경여성에서 폐경후 estrogen을 사용하면 위축된 요도점막의 증식과 점막하조직의 혈류량이 많아지고 또한 교원질이 형성됨으로써 요도내압이 증가하게 되어 요실금에 효과가 있는 것으로 보입니다.
◆허갑범교수(좌장):다음은 estrogen 결핍으로 인한 피부위축에 대해 최웅환교수께서 말씀해 주시겠습니다.
◆최웅환교수:대표적으로 estrogen이 결핍되면 골다공증을 얘기하게 되는데 병태생리학적으로는 비슷하다고 봅니다. 뼈에서도 가장 중요한 성분인 collagen이 degradation되는 것과 마찬가지로 우리몸에 collagen이 가장 많이 함유된 곳이 피부입니다. 더욱이 피부를 구성하고 있는 fibroblast나 collagen성분들이 estrogen결핍으로 인해 degradation이 증가되고, fibroblast 내의 hyalicuronic acid라든가 intracellular fluid retention이 감소하므로써 건성피부가 되고 skin이 얇아져서 주름이 지는 현상이 나타나게 됩니다. 이때 estrogen 단독 혹은 androgen 병용으로 6개월 사용할 때 이런 증상들이 호전되었다는 보고 등이 있습니다.
◆허갑범교수(좌장):폐경기이후에 골소실의 문제가 큰데 골다공증에 estrogen의 효과에 대해 임승길교수께서 말씀해 주시겠습니까.
◆임승길교수:estrogen은 여성에서 오랜 기간동안 가장 많이 잘 연구된 골흡수억제제입니다. estrogen을 투여하면 첫 1~2 년 사이에 약 4~5%의 골밀도 증가를 기대할 수 있습니다. estrogen의 효과는 부위마다 다소 달라서, 척추부가 가장 좋은 결과를 기대할 수 있고 대퇴부는 효과가 다소 적어서 치료를 함에도 불구하고 5년 이상 사용할 경우 연 0.5% 이내의 골소실을 보인다고 합니다. 골절률 측면에서도 5년 이상 사용한 경우 대퇴부 골절을 약 50% 정도 감소시키지만 척추 골절은 약 50~80%를 감소시킬 수 있습니다.
estrogen이 어떻게 뼈의 흡수를 억제하는가에 대하여서 대단히 많은 연구가 있었습니다.
우선 estrogen의 표적기관은 골수와 신장이라고 봅니다. 골수의 경우 cytokine 특히 IL1, IL6 및 IL11 의 생성을 억제하고, TGFβ의 생성을 증가시키는 효과가 있습니다. 물론 TGFβ의 증가는 파골세포의 apoptosis를 억제하는 효과를 나타내게 해 줍니다. 그 외에도 estrogen은 부갑상선 호르몬의 anabolic effect는 유지하면서 골흡수 작용을 억제하는 기능도 가지고 있습니다. 최근에는 골아세포 및 파골세포 모두에서 estrogen 수용체가 있는 것으로 알려졌습니다만 아직 이들 세포에서 표적 유전자들이 어떤 것들인지는 부분적으로만 밝혀졌습니다. 물론 estrogen을 다룰 때 흔히 간과하고 있는 뼈이외 조직에서의 estrogen의 역할인데, 본인의 연구 결과에 의하면 renal cortex에 ER alpha 표현이 많았는데 이는 신장이 estrogen의 중요 표적기관이라는 것을 반증해 주는 증거라고 할 수 있습니다. 콩팥에서 1-alpha hydroxylase 활성의 증가에 의한 활성형 비타민 D의 증가는 결국 소장에서 칼슘의 흡수를 증가시키는 것은 물론 콩팥을 통한 칼슘의 소실을 억제하는 효과를 동시에 나타낼 수 있다고 볼 수 있습니다.
최근에 밝혀진 새로운 사실하나를 소개하면, 남성에서도 estrogen이 매우 중요하다는 것입니다. 즉 고령 남성들에서 골밀도와 유의한 상관성을 갖는 것은 free testosterone이 아니라 estrogen 농도라는 것이며, aromatase 유전자나 estrogen 알파수용체에 돌연변이가 생겨 estrogen이 전혀 안 만들어지거나, estrogen 알파수용체에 작용을 못하는 경우에 골다공증이 온다는 것을 보아도 남성에서 estrogen의 중요성이 어떤 것인가를 알 수 있습니다.
여기서 더 흥미로운 사실은 aromatase 효소가 부족한 남성에서 estrogen을 투여하면 골밀도가 지속적으로 증가한다는 것인데 이는 남성에서 estrogen은 단순한 골흡수 억제제가 아니라 동화작용을 보이는 약제라는 것을 시사한다 하겠습니다.
◆허갑범교수(좌장): 다음은 골소실 예방과 관련하여 estrogen의 실제와 용량에 대해서 박형무교수께서 말씀해 주시겠습니까.
◆박형무교수:폐경기후 골다공증의 예방 및 치료의 적응증으로 estrogen이 가장 많이 사용되고 있습니다. 골에 대한 estrogen의 효과는 estrogen의 종류나 제제 투여방법 등에 상관없이 estrogen 투여후 혈중레벨과 관계가 있습니다. 즉 estrogen의 최소혈중농도가 50pg/ml이상일 때 골보존 효과가 있다고 봅니다. 이러한 혈중농도를 유지하기 위해서는 Conjugated estrogen(CEE)은 1일 0.625mg,에스트라디올은 2mg, transdermal estrogen 50㎍을 사용하게 됩니다. estrogen용량의 증가시 더 효과가 있느냐에 따른 논란이 있는데 CEE의 경우는 이러한 효과가 관찰되지 않으나 에스트라디올의 경우에서는 용량이 높을수록 골보호효과도 증가되는 것으로 보고되어 있습니다. 현재로서는 CEE가 가장 많이 사용되고 상용량은 0.625mg인데 최근에 일본등에서의 연구에 의하면 이 용량의 반 즉 0.3mg에서도 효과가 있다고 보고되어 있으며 다른 연구에서는 칼슘 1500mg을 함께 사용할 때 0.3mg에서 효과가 있다고 합니다. 따라서 노인의 경우는 1일 0.3mg정도로 호르몬 대체요법을 시작해도 좋을 듯합니다. transdermal estrogen의 경우도 50㎍이 표준용량이나 최근의 연구에서는 그 반용량인 25㎍에서도 효과가 있다고 합니다. estrogen의 상용량에서 또한 문제가 되는 것은 사용자의 20%에서 관찰되는 무반응입니다. 이러한 경우는 증량이나 다른 약과의 병용 분할 투여 등이 시도되고 있습니다만 아직까지 가장 좋은 지침이 무엇인지에 대해서는 밝혀져 있지 않습니다. 투약시 bone marker를 측정해보면 무반응 여성을 조기에 발견할 수 있지 않을까도 생각됩니다. 상용량을 계속 사용시 약 4년까지는 골량이 증가하지만 그 이후에는 골소실이 일어난다고 합니다.
그러나 이때 골소실률은 estrogen을 사용하지 않는 여성의 반정도가 됩니다. 일부 연구에서는 척추나 말초골 등에서는 0.625mg이 적당하지만 대퇴골에서는 용량이 좀 적은 것이 아닌가 하는 견해도 있습니다.
◆허갑범교수(좌장): estrogen 투여는 언제 시작하는 것이 좋은가에 대해 이진용교수께서 말씀해 주시지요.
◆이진용교수:여성에 있어서 골밀도는 20대 후반에서 30대 초반에 최고치를 이루고 후부터는 완만하게 감소되지만 폐경직후부터는 골량감소가 가속화됩니다. 그러므로 폐경직후부터 호르몬보충요법을 사용하도록 권장됩니다.
우리나라 여성은 일반적으로 체구가 작고 지방조직은 적기 때문에 골다공증의 위험군에 속하고 따라서 초기부터 estrogen치료를 시작하는 것이 좋을것 같습니다. 특히 자연적 혹은 양측 난소 절제술등에 의해 조기폐경된 경우에는 골소실이 급속하게 진행되므로 수술직후부터 권장하는 것이 바람직하다고 봅니다.
그리고 HRT를 언제까지 계속하느냐의 문제는 HRT의 목적이 골소실 방지뿐만 아니라 심혈관 보호와 또 최근에는 치매의 발생을 지연시키고 진행도 둔화시킨다는 보고가 있기 때문에 특별히 중단할 이유가 없는 한 평생동안 사용하는 것이 좋다고 생각합니다.
참고로 작년 5월 제네바에서 열린 WHO 주관의 동아세아지역 여성에서 HRT 역할에 관한 컨센서스 미팅에서도 계속적인 추적 관찰이 가능한 여성에서는 무기한적으로 사용가능하다는 결론을 도출했습니다.
◆허갑범교수(좌장):estrogen투여 중단시 골량의 변화에는 어떤 영향이 있는지에 대해 임승길 교수께서 말씀해 주시지요.
◆임승길교수:estrogen 투여를 중단하면 골전환율이 곧 항진됩니다. 그러나 골소실 정도가 폐경 후에 나타나는 정도까지 갈 것인가 하는 것에는 많은 이견들이 있습니다. 명확한 것은 estrogen 투여를 장기간 중단하면 결국에는 골밀도 측면에서 치료를 받지 않은 그룹과 비교해도 큰 차이가 없다는 것입니다. 일부 보고에 의하면 4년간 치료한 효과가 중단을 하였더니 4년내에 거의 없어졌다고 합니다. 골절 측면에서 보아도 10년간 치료를 하다 중지를 하면 골절 감소 효과가 estrogen 치료에 의하여 약 50 % 감소하였던 것이 중지 후 약 10년간은 유지된다는 보고들도 있습니다. 특히 과거에 estrogen을 사용하다 중지한 사람과 비교하여 볼 때 최근에 치료를 받고 있는 환자들에서 더 좋은 효과를 얻는다고 합니다.
◆허갑범교수(좌장):폐경시에 5~10년간의 호르몬 보충요법이 70세 여성의 골밀도 혹은 골절위험도에 영향을 미치는지 또는 폐경이 한참 지난 고령여성에서도 estrogen보충이 효과가 있는지에 대해 최웅환 교수께서 말씀해 주시겠습니까.
◆최웅환교수:HRT는 예방측면에서 중요합니다. estrogen을 장기간 사용하여 70세이후에 일어나는 골절을 예방하는 것입니다. 5~10년을 사용하고도 HRT를 중단할 경우에 아무효과가 없게 되는 것이 문제가 되는 것이고 또 하나는 65세 고령환자에서도 할 것인가를 볼 때 골흡수증가보다는 골형성장애가 있는 것이기 때문에 별로 효과가 없을 것으로 생각되고 이에 대한 대체 선택제로 Bisphosphonate, SERM, Androgen이 각광을 받을 것으로 예측됩니다.
◆허갑범교수(좌장):골격계에 대한 progesterone의 영향에 대해 박형무교수께서 말씀해 주시지요.
◆박형무교수:progestogen의 골다공증에 대한 효과는 estrogen과 마찬가지로 progestogen 단독으로도 골소실에 예방효과가 있습니다. 다만 progestogen의 경우는 HRT시 상용량보다 고용량에서 골소실 예방효과가 있는데 medroxyprogesterone acetate(MPA)의 경우 1일 20mg을 사용시 골소실효과가 있게 됩니다. progestogen의 골소실예방효과는 그 종류에 따라 작용기전이 약간은 차이가 있는 듯합니다. 예를 들어 norethindrone의 경우 혈중에서 ethynil estradiol로 전환되어 estrogen효과를 나타냄으로서, 19-nortestosterone은 androgen효과 때문에 골소실을 예방하게 되겠습니다.
파골세포와 조골세포에 progestogen 수용체가 존재함으로 순수progesterone제 또한 골대사 작용이 있을 것으로 추측됩니다. progesterone 특성만을 가진 약제를 투여시 IGF2의 분비가 상승된다는 보고는 이러한 가능성을 뒷받침합니다. 그러나 가장 가능성이 있는 기전은 글루코코르티코이드 길항제로서의 작용입니다. 글루코코르티코이드 수용체에 대해 경쟁적으로 결합하여 글루코코르티코이드의 작용을 억제함으로서 골소실 예방효과가 나타난다는 것이 가장 가능성이 높은 것 같습니다.
<정리=안광찬·오수희 기자>