◆ 김재형교수:JNC-6차 보고서에서 강제 적응 또는 필수적응이라는 개념을 도입하면서 다음과 같은 경우를 금기사항이 없으면 반드시 이런 약제를 사용하도록 한다는 개념이 나왔습니다.
첫번째로 단백뇨가 있는 일형 당뇨병의 경우에는 ACE억제제를 사용하는 것이 좋고 두번째로 고혈압이 있으면서 심부전이 있는 경우는 ACE억제제와 이뇨제를 사용하라고 되어 있습니다.
연세가 많으신 분 중에서 격리된 수축기 고혈압을 앓고 있을 경우 이뇨제가 제일 먼저 추천되고 있으며 칼슘길항제(long-acting DHP)도 추천됐습니다.
그 다음에는 심근경색이 있을 경우 ISA가 없는 베타 차단제, 그리고 수축기 부전이 동반되었을 경우 ACE억제제를 우선 사용하는 네가지 필수적응증이 나왔습니다.
그 다음 카테고리는 필수적응은 아니지만 예후나 합병증 예방에 많은 도움을 줄 수 있는 약제들이 나열되어 있습니다.
협심증의 경우 베타차단제나 칼슘길항제를 사용하는 것으로 되어 있고 심방세동이나 심방부정맥이 있을 경우는 베타차단제와 칼슘길항제(non DHP)를 투여하고 cyclosperine-induced hypertention일 경우 칼슘길항제를 사용하는 것이 좋다는 보고가 있습니다.
또 단백뇨를 동반한 타입I과 II의 당뇨병환자에게는 ACE억제제와 칼슘길항제를, 타입II 당뇨병에는 저용량의 이뇨제를 사용하는 것이 좋고, 혈청 지단백이상이 있을 경우는 알파차단제를, 본태성 진전에는 베타차단제(non-CS)를 우선하고, 고혈압이 있으면 심부전에는 카베디롤과 로잘탄, 포타슘을 사용하는 것이 좋다고 합니다.
갑상선 기능항진증의 경우는 베타차단제를, 편두통이 있을 때도 베타차단제와 칼슘길항제를 사용하고 수술전 고혈압은 베타차단제를, 전립선비대증의 전립선증의 경우 알파차단제를 추천하고 있습니다.
◆ 노영무교수(좌장):감사합니다. 교수님들께서 고혈압치료의 전반적인 내용을 말씀해 주셨는데 요약하면 고혈압치료에 있어서 가능하면 확장기 혈압을 지금 목표보다 더 낮추는 것이 좋지 않을까 하는 제시가 있었고 환자에 따라 각각 개별화해서 강제 필수화해서 어떤 질환에는 어떤 약제를 필히 사용해야 한다는 내용을 말씀해 주셨습니다.
지금부터는 오병희교수께서 새로운 약제인 안지오텐신II 차단제에 대한 약리작용과 다른 강압제와의 비교 등을 말씀해 주셨으면 합니다.
◆ 오병희교수:안지오텐신II 수용체 차단제(angiotensin II receptor blocker)는 레닌-안지오텐신계의 최종 산물인 안지오텐신II가 수용체와 결합하는 단계를 차단하는 효과를 가진 약물입니다.
안지오텐신II의 수용체는 크게 두가지로 AT₁ 및 AT₂ 수용체가 있으며 그 중 AT₁ 수용체는 G-protein을 매개로 복잡한 세포내 신호전달과정을 통해 작용하며 주로 성인의 혈관, 신장, 부신, 신장, 간, 뇌에 많이 분포하고 있습니다.
AT₁수용체가 자극되면 혈관의 수축, 세포의 증식과 비후, 알도스테론의 분비 등 안지오텐신II의 바람직하지 않은 작용에 관여하므로 AT₁ 수용체가 전형적인 안지오텐신II 수용체라고 할 수 있습니다. 이에 비해 AT₂ 수용체는 아직 세포내 신호전달체계 등에 대해서 자세히 알려져 있지 않았으며 뇌, 부신, 난소, 자궁과 같은 특정부위와 혈관내피 세포에 주로 분포하여 세포의 증식을 억제하고 혈관을 확장시키는 효과가 있으며 특히 태아나 배아조직에 많이 분포하여 세포의 진화나 분화에 관여하리라 추정하고 있습니다.
안지오텐신II 수용체 차단제는 안지오텐신II 수용체 중 AT₁ 수용체 만을 선택적으로 차단하므로 이로 인해 증가된 혈중 안지오텐신II가 차단되지 않은 AT₂ 수용체를 자극하므로 AT₁수용체 차단효과와 AT₂수용체 자극효과를 동시에 나타내므로 전반적으로 혈관을 확장시키고, 세포의 비후나 증식을 억제하는 효과가 있으며 그외 ACE억제제와 유사한 심장에서의 혈역학적 효과, 신장에서의 소디움 배설 항진, 부신에서 알도스테론 분비 억제 등의 효과를 보입니다.
현재 임상에서 널리 사용되는 ACE억제제에 비해 안지오텐신II 차단제는 몇가지 장점이 있다고 생각됩니다.
첫째, ACE억제제는 안지오텐신I에서 안지오텐신II로의 전환을 억제하기는 하나 완전히 억제하지 못하며 chymase와 같은 다른 효소에 의해서도 안지오텐신II로의 전환이 일어나므로 안지오텐신II효과를 완전히 차단하지 못합니다. 그러나 안지오텐신II 차단제는 AT₁ 수용체를 완벽히 차단하므로 안지오텐신II의 효과를 보다 완벽하게 차단 할 수 있습니다.
둘째, ACE억제제는 bradykinin의 분해를 억제하여 기침을 유발하는 등의 부작용이 있음에 비해 안지오텐신II 차단제에서는 이러한 효과가 없다는 점입니다.
셋째, 안지오텐신II 차단제는 AT₂수용체를 오히려 자극하여 혈관 확장과 세포의 증식과 비후를 억제하는 장점이 있으며 마지막으로 blood brain barrier를 보다 잘 통과하므로 중추신경계에 대한 효과가 우수할 가능성이 있습니다.
◆ 노영무교수(좌장):감사합니다. ACE억제제와 안지오텐신II 수용체 차단제 간의 강압효과에 차이가 있습니까?
◆ 오병희교수:이론적으로는 강압효과에 차이가 있을 수 있으나 실제 임상효과는 큰 차이가 없으며 서울대학교병원에서 실시하는 losartan과 fosinopril의 강압효과를 비교한 연구에서도 차이가 없었습니다.
◆ 노영무교수(좌장):감사합니다. 요사이 많이 사용되고 있는 칼슘길항제와 비교해 본 연구에 대해서 박종훈교수께서 말씀해 주시죠.
◆ 박종훈교수:칼슘길항제와 ACE억제제, 안지오텐신II 차단제 등의 강압효과에 대해 첫번째 약물의 반감기와 강압효과에 대한 것과 두번째 부작용, 세번째 복합병용요법에 대해 말씀드리겠습니다.
먼저 약물의 반감기와 강압효과에 대해 말씀드리겠습니다. 반감기가 1일 1회용법에 충분하지 못한 약물들의 경우, 즉 칼슘길항제에서는 delivery system을 개발하여 이를 보완하고 있고 ACE억제제의 경우 일회 용량을 증가시켜서 이를 보완하고 있습니다.
ACE억제제의 경우 어느 농도이상에서는 plateau을 형성하는 competative inhibitor patten을 가지기 때문에 혈중농도와 강압효과가 직선적으로 비례하지 않고 일회용량을 충분히 증가시키면 24시간 동안 어느 정도까지는 강압효과를 유지할 수가 있습니다.
새로운 약물 안지오텐신II 차단제인 `로살탄'의 자체 반감기는 24시간 유지될 만큼 길지는 않지만 활동적인 metabolic인 E3174가 안지오텐신II 수용체와 밀접하게 결합하기 때문에 소위 밀접한 antagonist라고 합니다. 24시간 강압효과를 1일1회 요법으로 충분히 유지할 수 있습니다.
로살탄의 경우 1일 1회 50~100mg사용시 최저/최고 효과비는 0.7~0.8로 보고되어 있습니다.
단지 최대효과를 나타내기 위해서는 수 주일동안 계속적인 복용이 필요합니다.
두번째 부작용에 대해서 말씀드리겠습니다.
베타차단제와 이뇨제는 복합연구를 통해 심혈관 이환율과 사망률을 낮추는 것이 잘 밝혀진 약물로써 고혈압 약물요법시 일차약으로 사용되고 있습니다.
그러나 이뇨제의 경우에 혈관내 용적이 감소하면서 대사상 나타날 수 있는 부작용인 hyperuricemia, Hyperglycemia, hypertriglyceidemia 같은 단점이 있으며 베타차단제는 bronchial asthma에 사용되는데 주의를 요하며 또한 HDL 콜레스테롤을 낮추고 LDL이 상승하는 등 대사상의 단점이 있습니다.
이에 반해 칼슘길항제와 ACE억제제는 이러한 대사상의 단점은 적습니다. 그렇지만 약자체가 가지고 있는 효과때문에 나타나는 부작용이 있습니다.
<정리=김미화 기자>